Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zentasta 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Zentasta, zawierający połączenie ezetymibu (10 mg) i atorwastatyny (10, 20, 40 lub 80 mg), został przebadany przedklinicznie w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dla poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego preparatu złożonego.¹

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Badania toksyczności przewlekłej ezetymibu nie wykazały obecności specyficznych narządów docelowych, które byłyby szczególnie narażone na toksyczne działanie tej substancji. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.²

W badaniach przeprowadzonych na psach, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni w dawkach ≥ 0,03 mg/kg na dobę, zaobserwowano istotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym (wzrost o 2,5 do 3,5 razy). Jednakże dalsze, bardziej długotrwałe badania, w których psom podawano znacznie wyższe dawki – do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku – nie wykazały zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innych niekorzystnych oddziaływań na wątrobę i drogi żółciowe.³

Warto zaznaczyć, że nie jest jednoznacznie określone, czy wyniki tych badań mają bezpośrednie przełożenie na stosowanie ezetymibu u ludzi. Należy mieć na uwadze, że ryzyko powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych nie może być całkowicie wykluczone.⁴

Badania potencjału rakotwórczego prowadzone długoterminowo nie wykazały takiego działania ezetymibu, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania tej substancji.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój był również przedmiotem badań przedklinicznych. Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność zarówno samic jak i samców szczurów. Badania nie wykazały działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) u szczurów i królików. Ezetymib nie wpływał również na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące atorwastatyny

Potencjał genotoksyczny atorwastatyny był badany w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego (zdolności do wywoływania uszkodzeń chromosomów) atorwastatyny, co jest kluczowe dla bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁷

Badania potencjału karcynogennego przeprowadzone na zwierzętach dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od gatunku. U szczurów nie stwierdzono działania karcynogennego atorwastatyny. Natomiast u myszy, którym podawano wyższe dawki leku (uzyskano AUC0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki), zaobserwowano występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.⁸

Badania na zwierzętach dostarczyły dowodów wskazujących, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (do których należy atorwastatyna) mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu, co ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój był również przedmiotem badań przedklinicznych. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie wykazywała działania teratogennego. Jednak w przypadku zastosowania dawek toksycznych u ciężarnych samic szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu.¹⁰

W badaniach na wysokich dawkach atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów odnotowano opóźniony rozwój potomstwa oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów wykazano również przenikanie atorwastatyny przez łożysko – stężenia osoczowe atorwastatyny u tych zwierząt są zbliżone do stężeń w mleku matki.¹¹

Istotną kwestią z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że nie ma pewności czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka kobiet karmiących piersią, co należy uwzględnić przy rozważaniu stosowania leku Zentasta u kobiet w okresie laktacji.¹²