Właściwości farmakodynamiczne
Zentasta 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zentasta

Zentasta należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, zawierając inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów (kod ATC: C10BA05). Lek zawiera dwie substancje czynne: ezetymib (10 mg) oraz atorwastatynę (w dawkach 10, 20, 40 lub 80 mg), które działają poprzez odmienne, ale uzupełniające się mechanizmy obniżania poziomu lipidów we krwi.¹

Przyczyny wysokiego poziomu cholesterolu we krwi

Hipercholesterolemia wynika z dwóch głównych procesów: wchłaniania jelitowego oraz biosyntezy endogennego cholesterolu. Zentasta oddziałuje na oba te mechanizmy dzięki połączeniu ezetymibu i atorwastatyny.²

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib działa na poziomie molekularnym na transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w procesie wychwytywania cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Substancja ta wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.³

W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hipercholesterolemią ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach o ponad 50-55%.^50-55%.”>4

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały wysoką selektywność ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Substancja ta hamowała wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, jednocześnie pozostając bez wpływu na wchłanianie:⁵

• triglicerydów
• kwasów tłuszczowych
• kwasów żółciowych
• progesteronu
• etynyloestradiolu
• witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A i D)

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna, w przeciwieństwie do ezetymibu, działa hamująco na syntezę cholesterolu w wątrobie. Jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu limitującego szybkość biosyntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.⁶

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane do lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), pełniących funkcję białek transportujących. VLDL są uwalniane do osocza, gdzie dostarczają cholesterol do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.⁷

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez:

• hamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie
• zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL

Dodatkowo, atorwastatyna zmniejsza syntezę LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Działanie to prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL przy jednoczesnej korzystnej zmianie jakościowej krążących cząsteczek LDL.⁸

Warto podkreślić, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zwykle nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁹

Efekty działania atorwastatyny – badania zależności dawka-odpowiedź

Badania nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna powoduje:¹⁰

Wyniki te są zbliżone zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz mieszaną hiperlipidemią, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.¹¹

Działanie produktu złożonego Zentasta

Zentasta, jako produkt złożony, obniża podwyższony poziom:¹²

• cholesterolu całkowitego (total-C)
• cholesterolu LDL (LDL-C)
• apolipoproteiny B (Apo B)
• trójglicerydów (TG)
• cholesterolu lipoproteinowego o niskiej gęstości (nie-HDL-C)

Jednocześnie Zentasta zwiększa poziom cholesterolu HDL (HDL-C). Efekty te są możliwe dzięki podwójnemu mechanizmowi działania – hamowaniu zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.

Badania kliniczne skuteczności

Przeprowadzono badanie kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym wzięło udział 628 pacjentów z hiperlipidemią. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących przez maksymalnie 12 tygodni:¹³

• placebo
• ezetymib (10 mg)
• atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg)
• równocześnie ezetymib i atorwastatynę (co stanowiło odpowiednik stosowania połączenia ezetymib+atorwastatyna w dawkach 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg)

W badaniu porównano pacjentów otrzymujących wszystkie dawki połączenia ezetymib+atorwastatyna z pacjentami otrzymującymi wszystkie dawki samej atorwastatyny. Wyniki pokazały, że stosowanie połączenia ezetymib+atorwastatyna powodowało bardziej istotne niż monoterapia atorwastatyną:¹⁴

• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia LDL-C
• zmniejszenie stężenia Apo B
• zmniejszenie stężenia triglicerydów
• zmniejszenie stężenia nie-HDL-C
• zwiększenie stężenia HDL-C