Właściwości farmakodynamiczne
Zaranta 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Zaranta, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to lek o udowodnionym, wielokierunkowym działaniu na profil lipidowy, stosowany w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej oraz w prewencji chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym rozuwastatyny jest wątroba, gdzie zachodzi większość procesów syntezy cholesterolu i katabolizmu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).²

Działanie rozuwastatyny opiera się na dwóch głównych mechanizmach:

• Zwiększanie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• Hamowanie wytwarzania lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL³

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, wpływając zarówno na obniżenie stężenia frakcji aterogennych, jak i na podwyższenie stężenia frakcji przeciwmiażdżycowych. Do głównych efektów farmakodynamicznych należą:

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu (LDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG)
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu (HDL-C)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (ApoB) i lipoprotein non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia apolipoproteiny A-I (ApoA-I)
• Korzystne modyfikacje współczynników: LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I⁴

Odpowiedź na dawkę leku

Jednym z kluczowych aspektów farmakodynamiki rozuwastatyny jest wyraźna zależność efektu od zastosowanej dawki. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę parametrów lipidowych (w procentach) w odniesieniu do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie rozwija się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie dalszej terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, także w przypadku współwystępowania hipertriglicerydemii. Efektywność terapii utrzymuje się niezależnie od rasy, płci, wieku oraz współistniejących chorób, takich jak cukrzyca.⁶

W badaniach klinicznych fazy III wykazano wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Dawka 10 mg pozwoliła osiągnąć zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l) u około 80% pacjentów.⁷

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano dawki od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wywierały korzystny wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki do 40 mg/dobę (w ciągu 12 tygodni) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. Cel terapeutyczny zgodny z wytycznymi EAS dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.⁸

Skuteczność rozuwastatyny oceniano również u pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. W badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z tą ciężką postacią hipercholesterolemii na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Jak wykazano w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem prowadzi do skuteczniejszego zmniejszenia stężenia triglicerydów, natomiast terapia skojarzona z niacyną dodatkowo zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR, kontrolowanym placebo, oceniano wpływ rozuwastatyny na proces miażdżycowy u 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (wskaźnik ryzyka Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z podkliniczną miażdżycą tętnic, zdiagnozowaną za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej (CIMT). Pacjenci losowo otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo przez 2 lata.¹¹

Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]) dla placebo.¹²

Należy jednak podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja badania METEOR reprezentowała grupę małego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej i nie stanowi docelowej populacji dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być stosowana jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁴

W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie LDL-C zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. Analizy post-hoc w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego:

• W podgrupie z wyjściowym współczynnikiem ryzyka Framingham >20% (1558 pacjentów) bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjentów-lat wyniosło 8,8 (p=0,028).¹⁵
• W podgrupie z wyjściową wartością ryzyka według skali punktacyjnej Framingham Risk Score (FRS) ≥5% (9302 pacjentów) bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-lat (p=0,0003).¹⁶

W obu podgrupach nie odnotowano wpływu na całkowitą śmiertelność (p=0,193 i p=0,076 odpowiednio).¹⁷

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% vs 0,02%)
• Wysypka (0,02% vs 0,03%)¹⁸

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% vs 7,2%)
• Ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• Ból mięśni (7,6% vs 6,6%)¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) oceniano w badaniu składającym się z dwóch części:

1. Podwójnie ślepe, randomizowane, 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt w wieku 10-17 lat, II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera)
2. 40-tygodniowa, otwarta faza badania z możliwością zwiększania dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt)²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.²¹

W pierwszej fazie badania stężenie LDL-C zmniejszyło się o 33,8%, 44,6% i 50,0% podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu do 0,7% w grupie placebo.²²

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²³

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową pacjentów.²⁴

Prowadzono również 2-letnie, otwarte badanie kliniczne z możliwością zwiększania dawki do dawki docelowej u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo rozuwastatynę w dawce 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) można było zwiększyć dawkę maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) do 20 mg raz na dobę.²⁵

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wynosiło:

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)²⁶

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego pacjentów i utrzymywały się przez 2 lata obserwacji.²⁷

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI lub dojrzałość płciową.²⁸

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia, przeprowadzonym u 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z kilku faz:

1. 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. Faza cross-over (zmiany schematu leczenia), obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem stosowania placebo
3. 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg²⁹

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Odnotowano również istotne statystycznie zmniejszenie:

• Stężenia cholesterolu całkowitego (-20,1%, p=0,003)
• Stężenia cholesterolu nie-HDL (-22,9%, p=0,003)
• Stężenia ApoB (-17,1%, p=0,024)³¹

Stwierdzono również redukcję TG oraz współczynników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³²

U jednego pacjenta, u którego zwiększono dawkę do 40 mg, zaobserwowano dalsze obniżenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³³

W rozszerzonym badaniu otwartym u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁴

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) i cholesterolu nie-HDL (21,0%). Wyniki te były spójne z rezultatami wcześniejszego badania w tej populacji pacjentów.³⁵

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁶