Właściwości farmakokinetyczne
Zaranta 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Zaranta, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne, skuteczność i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych leku, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację, a także specyfikę w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu rozuwastatyny, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 5 godzinach. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny charakteryzują się stosunkowo niską bezwzględną biodostępnością, która wynosi około 20%. Oznacza to, że tylko piąta część podanej dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna podlega wybiórczemu wychwytowi przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania LDL-C z organizmu. Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję w tkankach. W osoczu, rozuwastatyna wiąże się w wysokim stopniu z białkami, głównie z albuminami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 90%.³

Metabolizm

Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony, obejmujący tylko około 10% podanej dawki, co odróżnia ją od wielu innych statyn. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna charakteryzuje się niskim powinowactwem do enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w biotransformacji rozuwastatyny jest CYP2C9, natomiast izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 biorą udział w tym procesie w mniejszym stopniu.⁴

Zidentyfikowano dwa główne metabolity rozuwastatyny:

• N-demetylowane pochodne – około 50% mniej aktywne niż związek macierzysty
• Pochodne laktonowe – uważane za nieaktywne klinicznie

Istotną cechą farmakodynamiczną rozuwastatyny jest jej zdolność do hamowania ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna eliminowana jest z organizmu głównie drogą przewodu pokarmowego. Około 90% leku wydala się w postaci niezmienionej z kałem (zarówno frakcja wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część substancji czynnej jest wydalana przez nerki, przy czym około 5% wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy zwiększeniu dawki leku. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pośrednictwem transportera OATP-C (organiczny transporter anionów polipeptydowych C), zlokalizowanego w błonie komórkowej hepatocytów. Jest to istotny element procesu eliminacji wątrobowej rozuwastatyny.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się w sposób proporcjonalny do zastosowanej dawki, co potwierdza liniowość farmakokinetyki substancji. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny pozostają stabilne przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

W badaniach nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny związanych z wiekiem lub płcią pacjentów dorosłych. Interesującym aspektem jest fakt, że u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na rozuwastatynę jest porównywalna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Różnice rasowe

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazują istotne różnice międzyrasowe:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie wartości mediany AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) i Cmax (stężenie maksymalne) w porównaniu z rasą kaukaską
• U pacjentów pochodzenia azjatycko-indyjskiego obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie wartości mediany AUC i Cmax
• Między populacją kaukaską a czarną nie zaobserwowano różnic farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym

Różnice te należy uwzględniać przy doborze dawkowania u pacjentów różnych ras.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ dysfunkcji nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia zaburzenia czynności:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanego metabolitu w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) obserwuje się 3-krotne zwiększenie stężenia leku i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 11

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny jest zróżnicowany i zależy od nasilenia zaburzeń:

• U pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami mającymi mniejszą liczbę punktów
• Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z powyżej 9 punktami w skali Child-Pugh

Wyniki te wskazują na konieczność ostrożnego stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest związana z funkcjonowaniem specyficznych białek transportowych, szczególnie OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi wariantami polimorficznymi genów kodujących te transportery występują istotne zmiany farmakokinetyki rozuwastatyny:

• Pacjenci z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) i/lub ABCG2 (kodującego BCRP) mają zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na rozuwastatynę
• Szczególnie indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z istotnie większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC

Genotypowanie pod kątem tych polimorfizmów nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, jednak u pacjentów, u których zidentyfikowano takie warianty genetyczne, zaleca się stosowanie mniejszych dawek rozuwastatyny.¹³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Badanie w grupie wiekowej 10-17 lat
• Badanie w grupie wiekowej 6-17 lat

Łącznie przebadano 214 pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę wykazywała przewidywalność w odniesieniu do dawki oraz czasu w dwuletnim okresie obserwacji.¹⁴