Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Valarox

Produkt leczniczy Valarox zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i walsartan. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników, które determinują zachowanie leku w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach. Charakteryzuje się stosunkowo niską średnią biodostępnością bezwzględną wynoszącą 23%. Spożycie pokarmu znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu, powodując zmniejszenie stężenia w osoczu (AUC) o około 40% oraz obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%. Należy jednak zauważyć, że po około 8 godzinach od podania stężenia walsartanu w osoczu są podobne zarówno u pacjentów przyjmujących lek z pokarmem, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszenie wartości AUC nie przekłada się na klinicznie istotne obniżenie efektu terapeutycznego, dlatego walsartan może być stosowany niezależnie od posiłków.²

Rozuwastatyna wykazuje nieco dłuższy czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu – około 5 godzin po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność tej substancji wynosi około 20%.³

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynoszącą około 17 litrów, co sugeruje ograniczoną dystrybucję do tkanek. Substancja ta wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁴

Rozuwastatyna wykazuje znaczny wychwyt przez wątrobę, która jest głównym miejscem jej działania – syntezy cholesterolu i metabolizmu frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny jest stosunkowo duża i wynosi około 134 litry. Podobnie jak walsartan, rozuwastatyna również silnie wiąże się z białkami osocza – około 90%, głównie z albuminami.⁵

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnym procesom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit występujący w niewielkich stężeniach (poniżej 10% AUC walsartanu), który jest nieaktywny farmakologicznie.⁶

Rozuwastatyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem (około 10% dawki). Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że jest ona słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. W metabolizmie rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe, przy czym metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% aktywności wyjściowej rozuwastatyny, podczas gdy metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Rozuwastatyna jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, hamując ponad 90% jej aktywności.⁷

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin (t1/2α <1 h i t1/2ß około 9 h). Eliminacja odbywa się głównie z kałem (około 83% dawki) oraz z moczem (około 13% dawki), przeważnie w postaci niezmienionej. Klirens osoczowy walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania wynosi 6 godzin.⁸

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej, zarówno frakcja wchłonięta, jak i niewchłonięta. Pozostała część (około 5% w postaci niezmienionej) jest wydalana z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 20 godzin, co jest korzystne z punktu widzenia dawkowania. Warto podkreślić, że okres ten nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Istotną rolę w eliminacji rozuwastatyny odgrywa transporter błonowy OATP-C, uczestniczący w wychwycie wątrobowym tej substancji.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Rozuwastatyna wykazuje farmakokinetykę liniową – ekspozycja ustrojowa zwiększa się proporcjonalnie do stosowanej dawki. Parametry farmakokinetyczne pozostają stabilne przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych, co potwierdza przewidywalność działania leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny nie wykazują klinicznie istotnych różnic związanych z wiekiem i płcią u pacjentów dorosłych. Badania przeprowadzone u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną potwierdziły podobieństwo profilu farmakokinetycznego do tego obserwowanego u dorosłych ochotników.¹¹

W przypadku walsartanu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z osobami młodszymi. Nie wykazano jednak, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne i wymagało modyfikacji dawkowania.¹²

Rasa

Rasa ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania wykazały około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. U pacjentów ras azjatyckich i hinduskich stwierdzono około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Istotne jest, że nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami funkcji nerek nie obserwuje się znaczących zmian w stężeniu rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdza się trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i aż dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹⁴

Dla walsartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie wykazano istotnej korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na lek. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pod warunkiem że klirens kreatyniny wynosi >10 ml/min. Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz u chorych poddawanych dializie, walsartan powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w tych grupach pacjentów.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku rozuwastatyny nie zaobserwowano zwiększonej ekspozycji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z wynikiem 8 i 9 punktów w tej skali stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z osobami o mniejszej liczbie punktów. Brak doświadczeń klinicznych u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁶

Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez żółć (około 70% wchłoniętej dawki) i nie podlega intensywnemu metabolizmowi. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie wartości AUC w porównaniu do osób zdrowych. Nie wykazano jednak zależności między stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.¹⁷

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat nie zostały w pełni scharakteryzowane. Niewielkie badanie z udziałem 18 dzieci i młodzieży wykazało jednak, że ekspozycja na rozuwastatynę u tej grupy pacjentów jest porównywalna do ekspozycji u osób dorosłych. Wyniki wskazują również, że nie należy spodziewać się znaczących odchyleń odnośnie do proporcjonalności dawek.¹⁸

W badaniu farmakokinetyki walsartanu przeprowadzonym z udziałem 26 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którym podawano pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie 80 mg), stwierdzono, że klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym badanym zakresie wiekowym i zbliżony do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów otrzymujących lek w tej samej postaci farmaceutycznej.¹⁹

Polimorfizm genetyczny

Działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związane z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi dotyczącymi genów SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) i/lub ABCG2 (kodującego BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. W szczególności, indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z istotnie większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż w rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się genotypowania, u pacjentów, o których wiadomo, że posiadają takie polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszych dawek rozuwastatyny.²⁰

Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie pacjentów. U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Podczas leczenia walsartanem szczególnie istotne jest ścisłe monitorowanie czynności nerek oraz stężenia potasu w surowicy.²¹