Właściwości farmakodynamiczne leku Valarox

Valarox należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, kod ATC: C10BX10. Preparat stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych – walsartanu i rozuwastatyny, z których każda charakteryzuje się odrębnym mechanizmem działania i profilem farmakodynamicznym.¹

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest doustnym, silnym i wysoce specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II, działającym wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane efekty fizjologiczne angiotensyny II. Zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu, wynikające z blokady receptora AT1, prowadzi do stymulacji niezablokowanego receptora AT2, co równoważy wpływ na receptor AT1. Walsartan nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i charakteryzuje się około 20 000-krotnie większym powinowactwem do receptora AT1 niż AT2.²

Istotnym aspektem działania walsartanu jest brak wpływu na konwertazę angiotensyny (ACE, kininaza II), która odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz degradację bradykininy. Dzięki temu mechanizmowi działania, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, walsartan rzadziej wywołuje kaszel jako działanie niepożądane. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób otrzymujących inhibitory ACE (7,9%). Badania pacjentów z kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE wykazały, że kaszel wystąpił u 19,5% pacjentów leczonych walsartanem, w porównaniu z 68,5% pacjentów otrzymujących inhibitory ACE.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, by leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 3

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Walsartan wykazuje skuteczne działanie obniżające ciśnienie tętnicze bez wpływu na częstość akcji serca. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt terapeutyczny następuje po 4-6 godzinach. Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez 24 godziny od momentu podania.⁴

W terapii przewlekłej efekt przeciwnadciśnieniowy staje się widoczny w ciągu 2 tygodni, natomiast pełny efekt terapeutyczny osiągany jest zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Nagłe przerwanie terapii walsartanem nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istotne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) z inhibitorami ACE pochodzą z dwóch dużych randomizowanych badań klinicznych – ONTARGET i VA NEPHRON-D. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, mózgowo-naczyniowych lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.⁶

Oba badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne między inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup.⁷

Istotne informacje dostarczyło również badanie ALTITUDE, oceniające dołączenie aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.⁸

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest selektywnym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym rozuwastatyny jest wątroba.⁹

Mechanizm działania hipolipemizującego rozuwastatyny obejmuje zwiększenie liczby receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, a także hamowanie syntezy VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząsteczek VLDL i LDL.¹⁰

Wpływ rozuwastatyny na profil lipidowy

Terapia rozuwastatyną skutecznie modyfikuje profil lipidowy, powodując:¹¹

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Zmniejszenie stężenia frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Rozuwastatyna korzystnie wpływa również na wskaźniki aterogenne, prowadząc do obniżenia stosunku LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.¹²

Odpowiedź na dawkę rozuwastatyny

Skuteczność rozuwastatyny w obniżaniu parametrów lipidowych wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co przedstawia poniższa tabela:

¹³

Kinetyka działania rozuwastatyny

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia, osiągając 90% pełnej odpowiedzi w ciągu 2 tygodni. Maksymalny efekt hipolipemizujący obserwuje się zazwyczaj po 4 tygodniach terapii i utrzymuje się on przez cały okres stosowania leku.¹⁴

Skuteczność kliniczna rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność terapeutyczną u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią, z lub bez współwystępującej hipertriglicerydemii, niezależnie od ich rasy, płci, wieku oraz chorób współistniejących, w tym cukrzycy i rodzinnej hipercholesterolemii.¹⁵

W badaniach klinicznych fazy III potwierdzono skuteczność rozuwastatyny u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg rozuwastatyny osiągnęło cel terapeutyczny określony w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) – stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (16

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią. W badaniu obejmującym 435 pacjentów z tą chorobą, stosujących dawki od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zaobserwowano korzystny wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki do 40 mg (w 12-tygodniowym okresie leczenia) uzyskano redukcję stężenia LDL-C o 53%, a cel terapeutyczny (LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 17

W przypadku pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów na rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹⁸

Interakcje farmakodynamiczne rozuwastatyny

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność redukcji stężenia triglicerydów, natomiast połączenie z niacyną (kwasem nikotynowym) przyczynia się do zwiększenia stężenia HDL-C.¹⁹

Wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy

Badanie METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) oceniało wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic. Badanie obejmowało 984 uczestników w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (poniżej 10% w skali Framingham na 10 lat), średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) i subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – CIMT). Pacjenci otrzymywali 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 20

Rozuwastatyna istotnie spowalniała progresję maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny obserwowano zmianę -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok, statystycznie nieistotna) w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok (1,12%/rok, p<0,0001) w grupie placebo. Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniego związku między zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p21

Warto podkreślić, że populacja pacjentów w badaniu METEOR charakteryzowała się niskim ryzykiem choroby wieńcowej i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.²²

Wpływ rozuwastatyny na incydenty sercowo-naczyniowe

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników (mężczyzn ≥50 lat i kobiet ≥60 lat). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni okres obserwacji wynosił 2 lata.²³

W grupie stosującej rozuwastatynę zaobserwowano redukcję stężenia LDL-C o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p24

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wyjściowy wynik w skali Framingham >20%, 1558 uczestników) wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, jednak całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p=0,193).²⁵

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem w skali SCORE ≥5% (9302 uczestników). Zaobserwowano znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo, z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność również w tej grupie pozostała bez zmian (p=0,076).²⁶

Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁷

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs. 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs. 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs. 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo były:²⁸

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs. 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs. 6,6% w grupie placebo)