Specjalne ostrzeżenia
Valarox

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Valarox

Produkt leczniczy Valarox, zawierający rozuwastatynę i walsartan, wymaga szczególnej uwagi w zakresie bezpieczeństwa stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń związanych z obydwoma substancjami czynnymi. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpieczeństwa, które należy wziąć pod uwagę podczas przepisywania tego leku pacjentom.¹

Wpływ na funkcje nerek

U pacjentów otrzymujących wysokie dawki rozuwastatyny (szczególnie 40 mg) obserwowano okresowo występujący lub przemijający białkomocz pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Nie udowodniono, aby białkomocz był czynnikiem prognostycznym ostrej lub postępującej choroby nerek. Niemniej, po wprowadzeniu leku do obrotu, ciężkie działania niepożądane dotyczące nerek są częściej zgłaszane przy dawce 40 mg rozuwastatyny.²

U pacjentów leczonych dawkami 30 lub 40 mg zaleca się rutynową ocenę czynności nerek. Doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych są ograniczone, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie chorych. Dla pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki.³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARB), w tym walsartanu, lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²). Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia:⁴

• niedociśnienia tętniczego
• hiperkaliemii
• zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek)

W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA. Jeżeli zastosowanie podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, powinno się to odbywać wyłącznie pod nadzorem specjalisty z jednoczesnym dokładnym monitorowaniem kluczowych parametrów, takich jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz AIIRA.⁵

Zwężenie tętnicy nerkowej

Bezpieczeństwo stosowania walsartanu u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę nie zostało potwierdzone. Podawanie walsartanu dwunastu pacjentom z nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym wtórnym do jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej nie wywołało znaczących zmian w hemodynamice nerek, stężeniu kreatyniny czy azotu mocznikowego we krwi (BUN). Jednak inne leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, dlatego zaleca się regularną kontrolę czynności nerek podczas leczenia walsartanem.⁶

Stan po przeszczepieniu nerki

Brak jest wystarczających doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.⁷

Hiperkaliemia

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatów uzupełniających potas, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli kuchennej zawierających potas lub innych produktów leczniczych mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyny) z walsartanem. Należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu.⁸

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub odwodnieni

U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i/lub odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, może w rzadkich przypadkach wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia walsartanem. Przed rozpoczęciem terapii produktem Valarox należy wyrównać niedobór sodu i/lub objętość krwi krążącej, np. poprzez zmniejszenie dawki leku moczopędnego.⁹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a szczególnie dawkami powyżej 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe objawiający się jako ból mięśni, miopatia i rzadko rabdomioliza. Bardzo rzadko notowano przypadki rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego podczas jednoczesnego stosowania tych leków zalecana jest ostrożność.¹⁰

Częstość występowania rabdomiolizy związanej z rozuwastatyną zgłaszanej po wprowadzeniu leku do obrotu była większa u pacjentów przyjmujących dawki 40 mg.¹¹

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje inna alternatywna przyczyna zwiększenia jej aktywności, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyniku. Jeżeli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza górną granicę normy, nie należy rozpoczynać leczenia.¹²

Przed rozpoczęciem leczenia

Valarox, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy. Do takich czynników należą:¹³

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
• działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem
• nadużywanie alkoholu
• wiek powyżej 70 lat
• sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu
• jednoczesne stosowanie fibratów

W tych przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści leczenia oraz zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.¹⁴

Podczas leczenia

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli:¹⁵

• aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN)
• objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet przy aktywności CK <5 x GGN)

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak jest podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy.¹⁶

Immunozależna miopatia martwicza

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁷

Ryzyko interakcji z innymi lekami

W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z innymi lekami. Jednak zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z:¹⁸

• pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem
• cyklosporyną
• kwasem nikotynowym
• azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi
• inhibitorami proteaz
• antybiotykami makrolidowymi

Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Valarox z gemfibrozylem. Należy dokładnie ocenić korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów przy jednoczesnym stosowaniu produktu Valarox z fibratami lub niacyną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawkach 30 i 40 mg z lekami z grupy fibratów jest przeciwwskazane.¹⁹

Jednoczesne stosowanie z kwasem fusydowym

Produktu leczniczego Valarox nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego przyjmowania. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków.²⁰

Pacjentowi należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.²¹

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Valarox i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie pod ścisłym nadzorem lekarza.²²

Stany, w których lek jest przeciwwskazany

Produktu leczniczego Valarox nie należy stosować u pacjentów z ostrym, ciężkim stanem, mogącym wskazywać na miopatię lub sprzyjającym rozwojowi niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy, w tym:²³

• posocznica
• niedociśnienie tętnicze
• duży zabieg chirurgiczny
• uraz
• ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe
• niekontrolowane napady drgawek

Miastenia lub miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywołać miastenię de novo lub nasilić już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli wystąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Valarox. Odnotowano także nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.²⁴

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny opisywano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w trakcie leczenia.²⁵

Jeśli wystąpią objawy wskazujące na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Valarox i rozważyć alternatywne leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Valarox, nie należy nigdy ponownie podawać tego produktu leczniczego.²⁶

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, produkt Valarox należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.²⁷

Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach terapii. Należy przerwać stosowanie produktu Valarox lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekracza trzykrotnie górną granicę normy (>3 x GGN). Częstość poważnych incydentów wątrobowych (głównie podwyższonej aktywności aminotransferaz) zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu jest większa po zastosowaniu dawki 40 mg.²⁸

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu Valarox należy leczyć chorobę podstawową.²⁹

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.³⁰

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i ryzyko zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy bez dostosowania dawki rozuwastatyny.³¹

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas długotrwałego stosowania statyn opisywano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować: duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statyną.³²

Cukrzyca

Istnieją dowody, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, dlatego nie powinno stanowić powodu do przerwania leczenia statynami.³³

Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi.³⁴

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo w zakresie 5,6-6,9 mmol/l.³⁵

Hiperaldosteronizm pierwotny

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem ze względu na zahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna.³⁶

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jest zalecana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty, zastawki dwudzielnej lub kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory.³⁷

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRAs należy natychmiast przerwać i, jeśli to wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.³⁸

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka. U niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Valarox u pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy i nie należy ponownie podawać produktu tym pacjentom.³⁹

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Valarox zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴⁰

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴¹