Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze zawierające rozuwastatynę i walsartan wykazują złożony profil interakcji wynikający z mechanizmów działania obu substancji czynnych. Należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne interakcje, które mogą nasilać działania niepożądane lub zmniejszać skuteczność terapeutyczną.¹

Interakcje związane z walsartanem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), inhibitorów ACE lub aliskirenu może prowadzić do podwójnej blokady układu RAA. Takie połączenie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia:

• niedociśnienia tętniczego
• hiperkaliemii
• zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek)

w porównaniu z monoterapią lekiem z grupy antagonistów układu RAA.²

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Lit: Podczas jednoczesnego podawania litu z walsartanem obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności. W związku z brakiem doświadczeń z równoczesnym stosowaniem walsartanu i litu, takie skojarzenie nie jest zalecane. Jeśli jednak jest ono konieczne, zaleca się staranne kontrolowanie stężenia litu we krwi.³

Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, substytuty soli kuchennej zawierające potas: Podczas jednoczesnego stosowania z walsartanem zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu ze względu na ryzyko hiperkaliemii.⁴

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Łączne podawanie antagonistów angiotensyny II z NLPZ (w tym wybiórczymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym w dawce >3 g/dobę i nieselektywnymi NLPZ) może skutkować:

• osłabieniem działania przeciwnadciśnieniowego
• zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek
• zwiększonym stężeniem potasu w surowicy

Zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.⁶

Inne: W badaniach interakcji nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z następującymi substancjami: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną i glibenklamidem.⁷

U dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, u których często współistnieją zaburzenia czynności nerek, zaleca się szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancji hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.⁸

Interakcje związane z rozuwastatyną

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych OATP1B1 (transporter wychwytu wątrobowego) oraz BCRP (transporter wypływu odkomórkowego). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii.⁹

Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartość AUC rozuwastatyny była około siedmiokrotnie większa niż u zdrowych ochotników. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane.¹⁰

Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku złożonego zawierającego atazanawir (300 mg) i rytonawir (100 mg) powodowało około trzykrotne zwiększenie wartości AUC i siedmiokrotne zwiększenie wartości Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie z niektórymi skojarzeniami inhibitorów proteazy wymaga ostrożnego dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji.¹¹

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny. Interakcja farmakodynamiczna może wystąpić także z fenofibratem. Jednoczesne stosowanie statyn z gemfibrozylem, fenofibratem, innymi fibratami i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach ≥1 g/dobę zwiększa ryzyko miopatii. Dawki rozuwastatyny 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu fibratów.¹²

Ezetymib: U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między tymi lekami.¹³

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Efekt ten był mniejszy, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po rozuwastatynie.¹⁴

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki jelita przez erytromycynę.¹⁵

Enzymy cytochromu P450: Rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto jest słabym substratem dla tych enzymów, dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z metabolizmu zależnego od cytochromu P450. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) czy ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).¹⁶

Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny w niektórych przypadkach prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK i rabdomiolizy.¹⁷

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo i statyn. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego.¹⁸

Zasady dostosowania dawki rozuwastatyny

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych zwiększających ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę:¹⁹

• Przy oczekiwanym co najmniej 2-krotnym wzroście ekspozycji (AUC), leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę
• Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja nie była większa niż po podaniu 40 mg rozuwastatyny bez powodujących interakcję produktów leczniczych
• Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Antagoniści witaminy K: Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować zwiększenie wartości INR. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takiej sytuacji należy odpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika.²⁰

Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenia tych substancji w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnych interakcji.²¹

Digoksyna: Na podstawie danych z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje się występowania istotnych klinicznie interakcji z digoksyną.²²

Tabela interakcji lekowych

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje rozuwastatyny z innymi lekami, na podstawie zmian ekspozycji na rozuwastatynę (AUC).²³

Objaśnienia: OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę; ↑ = zwiększenie; ↓ = zmniejszenie

Następujące produkty lecznicze nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rozuwastatyny: aleglitazar (0,3 mg, 7 dni), fenofibrat (67 mg TID, 7 dni), flukonazol (200 mg OD, 11 dni), fosamprenawir (700 mg)/rytonawir (100 mg) BID przez 8 dni, ketokonazol (200 mg BID, 7 dni), ryfampina (450 mg OD, 7 dni), sylimaryna (140 mg TID, 5 dni).²⁴

Interakcje z alkoholem

Wpływ alkoholu na działanie leku

Spożywanie alkoholu podczas terapii produktem leczniczym Valarox (rozuwastatyna + walsartan) może potencjalnie prowadzić do następujących konsekwencji:

• Nasilenie działania hipotensyjnego: Alkohol wykazuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co w połączeniu z walsartanem (antagonistą receptora angiotensyny II) może prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego, zwłaszcza przy zmianie pozycji ciała (hipotensja ortostatyczna).
• Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby: Rozuwastatyna jako lek z grupy statyn może powodować wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Jednoczesne spożywanie alkoholu, który również metabolizowany jest w wątrobie, może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.
• Wpływ na metabolizm lipidów: Regularne spożywanie alkoholu może wpływać na skuteczność leczenia hipolipemizującego, gdyż alkohol może podwyższać stężenie trójglicerydów we krwi, co jest przeciwstawne do działania rozuwastatyny.

Zalecenia dla pacjentów

Ze względu na potencjalne interakcje, pacjentom przyjmującym produkt leczniczy Valarox zaleca się:

• Unikanie spożywania alkoholu lub znaczące ograniczenie jego ilości
• W przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu, należy zachować szczególną ostrożność przy zmianach pozycji ciała i monitorować ciśnienie tętnicze
• Regularne wykonywanie badań kontrolnych oceniających funkcję wątroby, szczególnie u pacjentów spożywających alkohol

Należy poinformować pacjenta, że epizodyczne picie dużych ilości alkoholu (binge drinking) podczas stosowania leku Valarox jest szczególnie ryzykowne ze względu na nasilenie działania hipotensyjnego i zwiększone ryzyko hepatotoksyczności.