Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Valarox zawiera dwie substancje czynne – walsartan i rozuwastatynę, które zostały dokładnie przebadane w warunkach przedklinicznych pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa obu składników aktywnych, uzyskane w badaniach przedklinicznych.

Bezpieczeństwo walsartanu w badaniach przedklinicznych

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego walsartanu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Dane te pozwalają na sformułowanie korzystnej oceny profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej w zakresie podstawowych parametrów toksykologicznych.¹

Wpływ walsartanu na reprodukcję i rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach zaobserwowano wpływ wysokich dawek walsartanu na potomstwo. Podawanie ciężarnym samicom szczurów dawek toksycznych (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziło do niekorzystnych efektów u potomstwa, tj. mniejszego wskaźnika przeżywalności, zmniejszonego przyrostu masy ciała oraz opóźnienia rozwoju (szczególnie w zakresie oddzielenia małżowiny usznej i otworu w kanale słuchowym). Warto podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).²

Wpływ walsartanu na parametry hematologiczne i nerkowe

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazano, że podawanie dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) szczurom powodowało:

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu)
• Zmiany w hemodynamice nerek, w tym:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilię u samców

Należy zauważyć, że stosowane w tych badaniach dawki były około 6-18 krotnie wyższe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.³

U małp szerokonosych odnotowano podobne zmiany jak u szczurów, jednak o większym nasileniu, szczególnie w odniesieniu do nerek. Zmiany rozwinęły się w nefropatię, która obejmowała również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.⁴

Walsartan w badaniach na młodych zwierzętach

Szczególnie ważne obserwacje dotyczyły podawania walsartanu młodym szczurom. Codzienne doustne podawanie leku nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce wynoszącej zaledwie 1 mg/kg mc./dobę powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Dawka ta stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży (4 mg/kg mc./dobę) w przeliczeniu na ekspozycję ogólnoustrojową.⁵

Działania te stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II. Należy podkreślić, że obserwowano je podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia, co pokrywa się z 36. tygodniem ciąży u ludzi i może wydłużyć się nawet do 44 tygodni od poczęcia.⁶

W badaniu na młodych szczurach podawano walsartan do 70. dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek zachodzi w pierwszym roku życia, dlatego istnieje potencjalne znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Natomiast dane niekliniczne nie budzą zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci powyżej 1 roku życia.<sup data-drug="Valarox" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="W badaniu na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki walsartanu do 70. dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 7

Bezpieczeństwo rozuwastatyny w badaniach przedklinicznych

Dane niekliniczne dotyczące rozuwastatyny, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Warto zauważyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał hERG.⁸

Zmiany narządowe wywołane rozuwastatyną

W badaniach toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu rozuwastatyny zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie odnotowano w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów (prawdopodobnie wskutek działania farmakologicznego rozuwastatyny)
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (w mniejszym stopniu niż u myszy i szczurów)
• Brak istotnego wpływu na pęcherzyk żółciowy u małp
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane przy stosowaniu większych dawek u małp i psów

⁹

Wpływ rozuwastatyny na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję. Efekty te obejmowały:

• Zmniejszenie wielkości miotu
• Zmniejszenie masy ciała nowo narodzonych szczurów
• Obniżenie przeżywalności nowo narodzonych szczurów

Warto podkreślić, że efekty te obserwowano podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkakrotnie większej niż poziom terapeutyczny stosowany u ludzi.¹⁰

*MRHD – maksymalna zalecana dawka dla ludzi (320 mg/dobę dla pacjenta o masie ciała 60 kg)