Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Teriflunomid, składnik aktywny produktu Teriflunomide Teva 14 mg, wymaga przestrzegania szeregu specjalnych środków ostrożności zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i podczas jego trwania. Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące monitorowania pacjenta, potencjalnych zagrożeń oraz interwencji, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia niepokojących objawów.¹

Monitorowanie pacjenta

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed włączeniem terapii teriflunomidem należy ocenić następujące parametry:²

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi

Podczas leczenia

W trakcie terapii teriflunomidem konieczne jest monitorowanie:³

• Ciśnienie tętnicze krwi – należy sprawdzać okresowo
• Aktywność enzymów wątrobowych (AlAT/SGPT) – z następującą częstotliwością:
  • Przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia
  • Następnie regularnie
  • Co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia
  • W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza 2-3 razy górną granicę normy, badanie należy wykonywać co tydzień
• Pełną morfologię krwi – na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących w trakcie leczenia

Intensywniejsze monitorowanie należy rozważyć u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby lub stosujących inne leki potencjalnie hepatotoksyczne, a także w zależności od objawów klinicznych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu.⁴

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się powolną eliminacją z osocza. Bez procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, choć z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu.⁵

Potencjalne działania niepożądane i zaburzenia

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Podczas terapii teriflunomidem odnotowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które mogą zagrażać życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia, jednak może ono wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu.⁶

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI jest większe u pacjentów:⁷

• Z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby
• Jednocześnie leczonych innymi lekami hepatotoksycznymi
• Spożywających znaczne ilości alkoholu

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN), należy przerwać leczenie teriflunomidem. Po przerwaniu leczenia, badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji aktywności transaminaz.⁸

Hipoproteinemia

Ze względu na silne wiązanie teriflunomidu z białkami, u pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.⁹

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi powinno być odpowiednio kontrolowane zarówno przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, jak i w trakcie terapii.¹⁰

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem należy opóźnić rozpoczęcie leczenia teriflunomidem do czasu ustąpienia infekcji. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu.¹¹

Jednakże w związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia, należy rozważyć wstrzymanie stosowania leku, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić korzyści i związane z nim ryzyko. Ze względu na wydłużony okres półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.¹²

Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy zakażeń. Osoby z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinny rozpoczynać leczenia teriflunomidem do czasu ustąpienia infekcji.¹³

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane. Pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem.¹⁴

Reakcje ze strony układu oddechowego

Podczas stosowania teriflunomidu po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie.¹⁵

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny i może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania teriflunomidu zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne wyniki pełnej morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi. Badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).¹⁷

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów:¹⁸

• U których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i/lub małopłytkowość
• Z zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia tego rodzaju zaburzeń należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji, aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.¹⁹

Reakcje skórne

Podczas stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym:²⁰

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i/lub śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu.²¹

W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. W takich przypadkach można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy.²²

Neuropatia obwodowa

Wśród pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości osób po przerwaniu stosowania leku nastąpiła poprawa, jednak obserwowano szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii – u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.²³

Szczepienie

W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać u pacjentów leczonych teriflunomidem.²⁴

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie tych substancji nie jest zalecane.²⁵

Jednoczesne stosowanie teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.²⁶

Zmiana terapii z teriflunomidu lub na teriflunomid

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu.²⁷

Przy zmianie leczenia należy zachować szczególną ostrożność w następujących przypadkach:²⁸

• Natalizumab na teriflunomid: W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2-3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast.
• Fingolimod na teriflunomid: Do usunięcia fingolimodu z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod, co może prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.²⁹
• Teriflunomid na inne leki: U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Przy zmianie na inne produkty lecznicze podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), może wystąpić jednoczesna ekspozycja na teriflunomid, co może prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.³⁰

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi). W przypadku wątpliwości co do wiarygodności zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³¹

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawami klinicznymi były: ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów odnotowano podwyższoną aktywność amylazy i lipazy w surowicy. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat.³²

Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.³³

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Teriflunomide Teva zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁵