Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid, substancja czynna leku Teriflunomide Teva 14 mg, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla jego działania terapeutycznego w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS). Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Teriflunomid charakteryzuje się bardzo wysoką biodostępnością wynoszącą około 100%. Po wielokrotnym podaniu doustnym mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi mieści się w przedziale od 1 do 4 godzin. Warto podkreślić, że pokarm przyjmowany podczas stosowania teriflunomidu nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę leku, co umożliwia jego podawanie niezależnie od posiłków.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki teriflunomidu jest powolne osiąganie stężenia stanu stacjonarnego. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK), przeprowadzonej zarówno na zdrowych uczestnikach, jak i pacjentach z MS, osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiąca) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia) jest około 34-krotny, co świadczy o znacznej akumulacji leku w organizmie podczas terapii długoterminowej.³

Dystrybucja

Teriflunomid charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Głównym białkiem wiążącym jest prawdopodobnie albumina. Substancja czynna podlega dystrybucji przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jednej dawki leku wynosi 11 L, jednakże wartość ta jest najprawdopodobniej niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję teriflunomidu do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 L po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Teriflunomid podlega metabolizmowi w stopniu umiarkowanym i pozostaje jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Dodatkowe szlaki drugorzędne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej poprzez sekrecję bezpośrednią. Lek jest substratem transportera wyrzutu BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein), który może brać udział w procesie sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni od podania, 60,1% dawki ulega wydaleniu, z czego 37,5% z kałem, a 22,6% z moczem.⁶

Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy można dodatkowo odzyskać 23,1% podanej dawki teriflunomidu, głównie w kale.⁷

Według modelu farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) opracowanego na podstawie danych od zdrowych uczestników i pacjentów z MS, mediana okresu półtrwania (t₁/₂z) teriflunomidu po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg wynosi około 19 dni. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosi 30,5 mL/h.⁸

Procedury przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano procedury umożliwiające jego przyspieszoną eliminację z organizmu. Eliminacja teriflunomidu z krążenia może zostać znacząco przyspieszona poprzez podanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, prawdopodobnie dzięki przerwaniu procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.⁹

Badania stężenia teriflunomidu przeprowadzone podczas 11-dniowej procedury przyspieszonej eliminacji wykazały, że następujące schematy postępowania skutecznie przyspieszają eliminację leku, prowadząc do ponad 98% redukcji jego stężenia w osoczu:¹⁰

• cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę
• cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
• węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę

Należy zaznaczyć, że cholestyramina działa szybciej niż węgiel aktywowany. Po przerwaniu leczenia teriflunomidem i zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę obserwowano następującą redukcję stężenia leku w osoczu:¹¹

• 52% redukcji na koniec pierwszej doby
• 91% redukcji na koniec 3 doby
• 99,2% redukcji na koniec 7 doby
• 99,9% redukcji po upływie 11 doby

Wybór odpowiedniej procedury eliminacji powinien być uzależniony od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę jest źle tolerowana, można zastosować mniejszą dawkę wynoszącą 4 g trzy razy na dobę lub alternatywnie zastosować węgiel aktywowany.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Teriflunomid wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 7 do 14 mg podawanych doustnie, co oznacza, że ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) pozwoliła zidentyfikować kilka czynników wpływających na zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych teriflunomidu. Do czynników tych należą: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Jednakże wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje ograniczony i nie przekracza 31%.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu, dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z takimi zaburzeniami. Należy jednak podkreślić, że stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, nawet o nasileniu ciężkim, nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ani ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg, leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym była porównywalna z obserwowaną u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg zastosowanie dawki 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i symulacji) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym mieszczącej się w zakresie obserwowanym u dorosłych otrzymujących dawkę 14 mg raz na dobę.^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.”>17}

Istotną obserwacją jest fakt, że minimalne stężenia teriflunomidu w stanie stacjonarnym charakteryzowały się dużą zmiennością międzyosobniczą, podobnie jak to miało miejsce u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹⁸