Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, jako substancja czynna leku Teriflunomide Teva, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wynika z jego wpływu na enzymy metabolizujące oraz białka transportowe. Głównym szlakiem metabolicznym teriflunomidu jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów przyjmujących terapię skojarzoną.¹

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem

Niektóre leki mogą znacząco wpływać na stężenie teriflunomidu w osoczu, co wiąże się z koniecznością modyfikacji terapii lub szczególnej ostrożności podczas leczenia skojarzonego.

Wpływ induktorów enzymatycznych

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych mogą istotnie obniżać stężenie teriflunomidu we krwi. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz transporterów P-gp i BCRP) powoduje znaczące, około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Podobnego efektu można oczekiwać w przypadku innych silnych induktorów enzymatycznych.²

Do leków, które należy stosować ostrożnie podczas terapii teriflunomidem ze względu na ich indukcyjne działanie na enzymy i transportery, zaliczamy:³

• Karbamazepinę – lek przeciwpadaczkowy
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy
• Fenytoinę – lek przeciwpadaczkowy
• Dziurawiec zwyczajny – preparat ziołowy

Leki przyspieszające eliminację teriflunomidu

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki przerywające krążenie jelitowo-wątrobowe teriflunomidu. Cholestyramina i węgiel aktywowany powodują szybkie i istotne zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji z teriflunomidem, chyba że celem jest przyspieszona eliminacja leku z organizmu.⁴

Wpływ teriflunomidu na farmakokinetykę innych leków

Teriflunomid wpływa na metabolizm wielu leków poprzez modulację aktywności enzymów cytochromu P450 oraz białek transportowych. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje z poszczególnymi grupami leków.

Wpływ na substraty CYP2C8

Teriflunomid jest inhibitorem enzymu CYP2C8 in vivo, co potwierdza zwiększenie stężenia repaglinidu (Cmax 1,7 razy i AUC 2,4 razy) po wielokrotnym podaniu teriflunomidu. Wśród leków metabolizowanych przez CYP2C8, które należy stosować ostrożnie podczas terapii teriflunomidem, znajdują się:⁵

• Repaglinid – lek przeciwcukrzycowy
• Paklitaksel – lek przeciwnowotworowy
• Pioglitazon – lek przeciwcukrzycowy
• Rozyglitazon – lek przeciwcukrzycowy

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Teriflunomid zwiększa stężenie składników doustnych środków antykoncepcyjnych w osoczu. W przypadku etynyloestradiolu obserwuje się zwiększenie Cmax (1,58 razy) i AUC0-24 (1,54 razy), a dla lewonorgestrelu wzrost Cmax (1,33 razy) i AUC0-24 (1,41 razy). Ta interakcja nie powinna negatywnie wpływać na skuteczność antykoncepcji, ale należy ją uwzględnić przy wyborze lub dostosowywaniu doustnych środków antykoncepcyjnych stosowanych jednocześnie z teriflunomidem.⁶

Wpływ na substraty CYP1A2

Teriflunomid jest słabym induktorem CYP1A2 in vivo, o czym świadczy zmniejszenie stężenia kofeiny (substrat CYP1A2) – Cmax o 18% i AUC o 55% – po wielokrotnym podaniu teriflunomidu. Leki metabolizowane przez CYP1A2, których skuteczność może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu z teriflunomidem, to:⁷

• Duloksetyna – lek przeciwdepresyjny
• Alosetron – lek stosowany w zespole jelita drażliwego
• Teofilina – lek bronchodylatacyjny
• Tyzanidyna – lek zwiotczający mięśnie

Wpływ na warfarynę

Teriflunomid nie wpływa znacząco na farmakokinetykę S-warfaryny, co sugeruje, że nie jest on inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Obserwuje się jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25% podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z warfaryną w porównaniu do monoterapii warfaryną. Z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie wartości INR u pacjentów otrzymujących oba leki jednocześnie.⁸

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Teriflunomid jest inhibitorem transportera OAT3, co potwierdza zwiększenie stężenia cefakloru (Cmax 1,43 razy i AUC 1,54 razy) po wielokrotnym podaniu teriflunomidu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substratów OAT3, takich jak:⁹

• Cefaklor – antybiotyk cefalosporynowy
• Benzylopenicylina – antybiotyk penicylinowy
• Cyprofloksacyna – antybiotyk fluorochinolonowy
• Indometacyna – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Ketoprofen – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Furosemid – lek moczopędny
• Cymetydyna – lek przeciwwrzodowy
• Metotreksat – lek immunosupresyjny i przeciwnowotworowy
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy

Wpływ na substraty BCRP i/lub OATP1B1/B3

Teriflunomid wpływa na aktywność białka oporności raka piersi (BCRP) i polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3). Po wielokrotnym podaniu teriflunomidu obserwuje się znaczący wzrost stężenia rozuwastatyny (Cmax 2,65 razy i AUC 2,51 razy). W przypadku jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z teriflunomidem zaleca się zmniejszenie dawki statyny o 50%.¹⁰

Ostrożność należy zachować również przy jednoczesnym stosowaniu innych substratów BCRP i OATP, takich jak:¹¹

• Substraty BCRP:
  • Metotreksat – lek immunosupresyjny i przeciwnowotworowy
  • Topotekan – lek przeciwnowotworowy
  • Sulfasalazyna – lek przeciwzapalny
  • Daunorubicyna – lek przeciwnowotworowy
  • Doksorubicyna – lek przeciwnowotworowy
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny):
  • Symwastatyna
  • Atorwastatyna
  • Prawastatyna
• Inne substraty OATP:
  • Metotreksat
  • Nateglinid – lek przeciwcukrzycowy
  • Repaglinid – lek przeciwcukrzycowy
  • Ryfampicyna – antybiotyk

U pacjentów stosujących teriflunomid jednocześnie z tymi lekami należy uważnie monitorować objawy nadmiernej ekspozycji na leki oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Wpływ jednoczesnego spożywania alkoholu podczas terapii teriflunomidem wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności. Teriflunomid jest metabolizowany głównie w wątrobie, podobnie jak alkohol etylowy, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu.

Chociaż brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji teriflunomidu z alkoholem w charakterystyce produktu leczniczego Teriflunomide Teva, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych substancji. Warto pamiętać, że alkohol może nasilać działania niepożądane teriflunomidu, szczególnie te związane z funkcją wątroby.

Zalecenia dla pacjentów stosujących teriflunomid odnośnie spożywania alkoholu:

• Należy ograniczyć spożycie alkoholu do minimum lub całkowicie go unikać
• Regularne monitorowanie funkcji wątroby jest szczególnie istotne u osób spożywających alkohol
• Pacjenci z wcześniejszymi problemami wątrobowymi powinni bezwzględnie unikać alkoholu podczas terapii teriflunomidem

Tabela interakcji teriflunomidu z innymi lekami