Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Teriflunomide Teva 14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania teriflunomidu

Badania przedkliniczne odgrywają kluczową rolę w ocenie bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. W przypadku teriflunomidu, przeprowadzono szereg badań na zwierzętach, obejmujących toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość i rozwój młodych osobników. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych: myszy (do 3 miesięcy), szczurów (do 6 miesięcy) oraz psów (do 12 miesięcy). Badania wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania leku były: szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i przewód pokarmowy, narządy rozrodcze oraz trzustka.²

W badaniach zaobserwowano dowody utleniającego działania teriflunomidu na czerwone krwinki. Ponadto stwierdzono występowanie:³

• Niedokrwistości – obniżenia poziomu czerwonych krwinek, co może wpływać na transport tlenu w organizmie
• Zmniejszonej liczby płytek krwi – co może prowadzić do zaburzeń krzepnięcia
• Wpływu na układ immunologiczny, obejmującego:
  • Leukopenię – zmniejszenie liczby białych krwinek
  • Limfopenię – spadek liczby limfocytów
  • Zakażenia wtórne – jako konsekwencję osłabienia układu odpornościowego

Te działania niepożądane wiązano głównie z wpływem teriflunomidu na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne. Większość obserwowanych efektów odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku, polegający na hamowaniu podziału komórek.⁴

Istotną obserwacją jest różnica we wrażliwości na lek między zwierzętami a ludźmi. Zwierzęta laboratoryje wykazują znacznie większą wrażliwość na działanie farmakologiczne i toksyczność teriflunomidu w porównaniu z ludźmi. W konsekwencji toksyczne działanie u zwierząt odnotowywano już po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym stosowanym u ludzi lub nawet mniejszych od nich.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego teriflunomidu obejmowała szereg badań in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że teriflunomid:⁶

• Nie wykazuje działania mutagennego w badaniach in vitro
• Nie wykazuje działania klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vivo

W badaniach in vitro zaobserwowano działanie klastogenne, jednak zostało ono uznane za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów. Ten efekt wynika z farmakologicznych właściwości teriflunomidu polegających na hamowaniu enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁷

Interesującą obserwacją jest, że metabolit podrzędny teriflunomidu, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), powodował mutagenność i działania klastogenne w badaniach in vitro, jednak nie wykazywał takich właściwości w badaniach in vivo.⁸

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na kancerogenne działanie teriflunomidu.⁹

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania wpływu teriflunomidu na rozrodczość wykazały złożone zależności. U szczurów teriflunomid nie wpływał na płodność, pomimo obserwowanych działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenia liczby plemników.¹⁰

U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono występowania zewnętrznych wad rozwojowych.¹¹

Badania wykazały jednak, że teriflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.¹²

Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również w przypadkach, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji.¹³

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest ryzyko przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, co mogłoby potencjalnie wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód. Badania wskazują, że ryzyko to jest uznawane za niewielkie. Szacowane stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta w osoczu u kobiety jest przewidywane jako około 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.¹⁴

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Ocena bezpieczeństwa teriflunomidu obejmowała również badania na młodych osobnikach. U młodych szczurów otrzymujących teriflunomid doustnie przez 7 tygodni (od momentu odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej) nie wykazano niekorzystnego wpływu na:¹⁵

• Wzrost i ogólną dynamikę rozwoju
• Rozwój fizyczny i neurologiczny
• Procesy uczenia się i pamięci
• Aktywność lokomotoryczną
• Rozwój płciowy
• Płodność

Jednakże, obserwowano pewne działania niepożądane, które obejmowały:¹⁶

• Niedokrwistość
• Zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej
• Zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T
• Znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG

Te działania niepożądane generalnie pokrywały się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹⁷

Interesującą różnicą rozwojową była obserwacja wzrostu liczby limfocytów B u młodych szczurów, którego nie odnotowano u dorosłych osobników. Znaczenie tej różnicy nie zostało w pełni wyjaśnione, jednak badania wykazały całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak w przypadku większości innych obserwowanych działań.¹⁸

Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury w badaniach były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD – Maximum Recommended Human Dose).¹⁹