Właściwości farmakodynamiczne leku Teriflunomide Teva

Teriflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej do selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczonych kodem ATC: L04AK02. Jest to substancja czynna o złożonym mechanizmie działania i wielokierunkowym wpływie na organizm, wykorzystywana w leczeniu stwardnienia rozsianego.¹

Mechanizm działania

Teriflunomid jest środkiem o właściwościach immunomodulujących i przeciwzapalnych. Jego działanie polega na wybiórczym i odwracalnym hamowaniu aktywności dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH) – enzymu mitochondrialnego, który funkcjonalnie powiązany jest z łańcuchem oddechowym. W konsekwencji hamowania tego enzymu, teriflunomid prowadzi do ogólnego zmniejszenia proliferacji szybko dzielących się komórek, których rozwój zależy od syntezy pirymidyny de novo. Mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, ale prawdopodobnie obejmuje redukcję liczby limfocytów.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

Podczas badań kontrolowanych placebo wykazano, że teriflunomid podawany w dawce 14 mg raz na dobę powoduje łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi (poniżej 0,3 x 10⁹/L). Efekt ten pojawia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, a następnie utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres leczenia.³

Wpływ na odstęp QT

W dokładnym badaniu QT kontrolowanym placebo przeprowadzonym na zdrowych uczestnikach wykazano, że teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazuje potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu z placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) wynoszącej 6,45 ms.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W trakcie badań kontrolowanych placebo zaobserwowano znaczący wpływ teriflunomidu na parametry nerkowe. U pacjentów leczonych teriflunomidem odnotowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Ponadto, stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te działania uważane są za efekt zwiększonego wydzielania substancji do kanalików nerkowych, a nie za następstwo zmian w czynności kłębuszków.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teriflunomidu została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych – TEMSO oraz TOWER. W badaniach tych oceniano efekty stosowania teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO uczestniczyło łącznie 1088 pacjentów z RMS, których losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy uczestnicy badania spełniali następujące kryteria:

• Pewne rozpoznanie MS według kryteriów McDonald (2001)
• Rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji
• Co najmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie
• Wynik w rozszerzonej skali niesprawności ruchowej (EDSS) ≤5,5 przed rozpoczęciem badania

Charakterystyka populacji badanej przedstawiała się następująco:

• Średni wiek pacjentów: 37,9 lat
• Postać choroby: rzutowo-ustępująca (91,5%), wtórnie postępująca (4,7%), postępująco-rzutowa (3,9%)
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania: 1,4
• Obecność zmian wzmacniających po podaniu gadolinu w badaniu wyjściowym: 36,2% pacjentów
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS: 2,50 (22,9% pacjentów miało wynik >3,5)
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów: 8,7 roku
• 73% pacjentów nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania

Długoterminowa obserwacja w ramach przedłużonego badania TEMSO, trwająca około 5 lat (maksymalnie około 8,5 roku), nie wykazała żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania teriflunomidu. ^{3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. […] Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania.”>7}

Badanie TOWER

W badaniu TOWER wzięło udział 1169 pacjentów z RMS, których losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389). Leczenie prowadzono przez zmienny okres, kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Uczestnicy badania spełniali następujące kryteria:

• Pewne rozpoznanie MS według kryteriów McDonald (2005)
• Rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji
• Co najmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie
• Wynik w rozszerzonej skali EDSS ≤5,5 przed rozpoczęciem badania

Charakterystyka populacji badanej prezentowała się następująco:

• Średni wiek pacjentów: 37,9 lat
• Postać choroby: rzutowo-ustępująca (97,5%), wtórnie postępująca (0,8%), postępująco-rzutowa (1,7%)
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania: 1,4
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS: 2,50 (25,5% pacjentów miało wynik >3,5)
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów: 8 lat
• 67,2% pacjentów nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania

Wyniki obu badań – TEMSO i TOWER – przedstawiono w formie tabeli, uwzględniając zatwierdzoną dawkę dla populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT).^{3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.”>8}