Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tachyben 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tachyben

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Tachyben (urapidyl) obejmują szereg analiz toksykologicznych oraz badań dotyczących potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego i wpływu na reprodukcję. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej chlorowodorku urapidylu przeprowadzono na modelach zwierzęcych – myszach i szczurach. Określona wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) w przeliczeniu na urapidyl wynosiła:

• 508-750 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym
• 140-260 mg/kg masy ciała po podaniu dożylnym

Główne objawy toksyczne obejmowały: uspokojenie polekowe, opadanie powiek, zmniejszoną ruchliwość, utratę odruchów obronnych, zmniejszenie temperatury ciała, duszność, sinicę, drżenie i drgawki, prowadzące ostatecznie do zgonu zwierząt.²

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt:

Badania na szczurach

Szczurom podawano doustnie urapidyl z karmą w dawkach dochodzących do 250 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 6 i 12 miesięcy. Zaobserwowane objawy obejmowały:

• Uspokojenie polekowe
• Opadanie powiek
• Zmniejszony przyrost masy ciała
• Przedłużenie cyklu rujowego
• Zmniejszenie masy macicy

Badania na psach

Psom podawano urapidyl w dawkach dochodzących do 64 mg/kg masy ciała przez okres 6-12 miesięcy. Dawki przekraczające 30 mg/kg masy ciała na dobę powodowały:

• Uspokojenie polekowe
• Nadmierne ślinienie się
• Drżenie

Warto podkreślić, że u psów nie zaobserwowano żadnych zmian klinicznych ani histopatologicznych, co sugeruje lepszą tolerancję substancji w porównaniu do gryzoni.³

Potencjał mutagenny oraz rakotwórczy

Urapidyl został poddany kompleksowej ocenie potencjału mutagennego w szeregu testów:

• Test Amesa (na bakteriach) – wynik negatywny
• „Host-mediated assay” – wynik negatywny
• Testy na ludzkich limfocytach – wynik negatywny
• Test metafazy szpiku kostnego u myszy – wynik negatywny
• Test naprawy DNA w hepatocytach szczura – wynik negatywny

Wszystkie przeprowadzone badania nie wykazały właściwości mutagennych urapidylu.⁴

Długoterminowe badania rakotwórczości prowadzono na myszach przez ponad 18 miesięcy i na szczurach przez ponad 24 miesiące. Wyniki tych badań nie dostarczyły istotnych dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze urapidylu u ludzi.⁵

Przeprowadzone specjalne badania na gryzoniach wykazały, że urapidyl zwiększa stężenie prolaktyny. U gryzoni podwyższone stężenie tego hormonu stymuluje rozrost tkanki gruczołu mlecznego. Jednakże, na podstawie dostępnych informacji dotyczących mechanizmu tego działania, efekt ten nie jest spodziewany u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Potwierdzają to również wyniki badań klinicznych, w których nie zaobserwowano takiego wpływu.⁶

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu urapidylu na reprodukcję przeprowadzono u trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych: szczurów, myszy i królików. Uzyskane wyniki nie wskazują na teratogenne działanie substancji (powodowanie wad rozwojowych u płodu).⁷

Zaobserwowano jednak inne działania toksyczne związane z reprodukcją:

• Zmniejszenie liczby ciąż u szczurów
• U ciężarnych samic królika:
  • Zmniejszenie przyrostu masy ciała
  • Zmniejszenie przyjmowania pokarmu i wody
• Zmniejszenie przeżycia płodów u królików
• U nowonarodzonych szczurów:
  • Zmniejszenie przeżycia okołoporodowego
  • Zmniejszenie przyrostu masy ciała

Zarówno w badaniach nad wpływem na reprodukcję, jak i w badaniach nad toksycznością przewlekłą, obserwowano przedłużenie cyklu rujowego u samic szczura. Efekt ten, podobnie jak zmniejszenie masy macicy, przypisuje się zwiększonemu stężeniu prolaktyny, występującemu u gryzoni po podawaniu urapidylu. Istotne jest, że płodność samic szczurów nie uległa zmniejszeniu.⁸

Ze względu na znaczące różnice międzygatunkowe w fizjologii i metabolizmie, nie ma przekonujących dowodów na to, że przedstawione efekty u zwierząt laboratoryjnych mają bezpośrednie odniesienie do ludzi. Co istotne, w długoterminowych badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu urapidylu na oś przysadka-gruczoły płciowe u kobiet, co potwierdza gatunkową specyficzność obserwowanych w badaniach przedklinicznych efektów.⁹