Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Suvezen Neo 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku SUVEZEN NEO

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu SUVEZEN NEO, zawierającego kombinację rozuwastatyny i ezetymibu, wykazały profil toksyczności charakterystyczny dla obu składników aktywnych, z pewnymi interakcjami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi, które wpływały na intensywność niektórych działań toksycznych w porównaniu z monoterapią statynami.¹

Toksyczność leczenia skojarzonego rozuwastatyny i ezetymibu

Badania przedkliniczne wykazały, że miopatie u szczurów występowały dopiero po ekspozycji na dawki wielokrotnie przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie wyższe AUC dla statyn oraz 500-2000 razy wyższe AUC dla aktywnych metabolitów. Co istotne, podobnych interakcji nie zaobserwowano w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.²

Ocena wpływu leczenia skojarzonego na rozwój embrionalny nie wykazała działania teratogennego u szczurów. Natomiast u ciężarnych samic królika zaobserwowano niewielką liczbę deformacji kostnych, które obejmowały zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.³

Testy genotoksyczności przeprowadzone zarówno in vivo, jak i in vitro nie wykazały działania genotoksycznego ezetymibu podawanego samodzielnie ani w skojarzeniu ze statynami.⁴

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie ezetymibu

Badania toksyczności przewlekłej ezetymibu u zwierząt nie zidentyfikowały narządów szczególnie wrażliwych na działanie toksyczne tej substancji.⁵ U psów otrzymujących ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg masy ciała/dobę zaobserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci od 2,5 do 3,5 razy.⁶ Jednak w dłuższym, rocznym badaniu z użyciem dawek do 300 mg/kg masy ciała/dobę nie stwierdzono zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innych nieprawidłowości ze strony wątroby i dróg żółciowych.⁷ Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi nie jest jednoznacznie określone, przy czym nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych podczas stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.⁸

Długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze ezetymibu dały wyniki negatywne.⁹ Ezetymib nie wywierał wpływu na płodność samic ani samców szczurów. Nie wykazywał także działania teratogennego w badaniach na szczurach i królikach, ani nie wpływał negatywnie na rozwój przed- i pourodzeniowy potomstwa.¹⁰ W badaniach na ciężarnych samicach szczurów i królików po wielokrotnym podaniu dawek 1000 mg/kg masy ciała/dobę stwierdzono, że ezetymib przenika przez barierę łożyskową.¹¹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie rozuwastatyny

Standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹² Należy zauważyć, że nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem rozuwastatyny na kanał potasowy hERG, odpowiedzialny za repolaryzację komórek mięśnia sercowego.¹³

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działania niepożądane, które nie były widoczne w badaniach klinicznych, ale występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do klinicznej:¹⁴

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie – prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu u psów, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym; nie stwierdzono tych zmian u małp¹⁵
• Działanie uszkadzające jądra – obserwowane u małp i psów po podaniu większych dawek¹⁶
• Toksyczny wpływ na rozrodczość – u szczurów obserwowano zmniejszenie wielkości i masy miotów oraz zmniejszoną przeżywalność nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla samic¹⁷

Ważnym aspektem oceny przedklinicznej jest fakt, że ekspozycje układowe w tych badaniach były kilkakrotnie większe od tych osiąganych przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.¹⁸