Właściwości farmakokinetyczne leku SUVEZEN NEO – wprowadzenie

SUVEZEN NEO to produkt leczniczy będący połączeniem rozuwastatyny i ezetymibu, stosowany w leczeniu zaburzeń lipidowych. Produkt jest dostępny w trzech dawkach: 10 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg, w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych oraz ich interakcji przy jednoczesnym podawaniu.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Kluczową informacją jest brak istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rozuwastatyną i ezetymibem zawartymi w jednej dawce produktu SUVEZEN NEO. Średnie wartości AUC oraz Cₘₐₓ dla całkowitej rozuwastatyny i dla całkowitego ezetymibu nie różniły się znacząco pomiędzy grupami otrzymującymi monoterapię a grupami otrzymującymi terapię skojarzoną rozuwastatyną 10 mg i ezetymibem 10 mg.²

Wchłanianie

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronianu ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cₘₐₓ) występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz 4-12 godzin dla ezetymibu. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona ze względu na praktycznie całkowitą nierozpuszczalność substancji w wodnych roztworach odpowiednich do wstrzykiwań.³

Ważnym aspektem farmakokinetyki ezetymibu jest brak wpływu pokarmu (zarówno z dużą, jak i małą zawartością tłuszczu) na jego biodostępność po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg. Oznacza to, że ezetymib może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%, co jest istotną informacją z punktu widzenia klinicznego.⁵

Dystrybucja

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i glukuronian ezetymibu wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast glukuronian ezetymibu w 88-92%. Te wysokie wartości mają znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i mogą wpływać na interakcje z innymi lekami.⁶

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i usuwania cholesterolu LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Podobnie jak ezetymib, rozuwastatyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami, wynoszącym około 90%.⁷

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. We wszystkich badanych gatunkach zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Główne pochodne leku wykrywane w osoczu to ezetymib i glukuronian ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu.⁸

Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin, co ma istotne znaczenie dla ustalenia schematu dawkowania leku.⁹

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%), co odróżnia ją od wielu innych statyn. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.¹⁰

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż sama rozuwastatyna, podczas gdy metabolity laktonowe uważa się za nieaktywne klinicznie. Ważną cechą farmakodynamiczną rozuwastatyny jest hamowanie ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA, co świadczy o wysokiej skuteczności leku.¹¹

Eliminacja

Eliminacja ezetymibu

Po podaniu doustnym znakowanego węglem C¹⁴ ezetymibu (dawka 20 mg) całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w ciągu 10 dni zbiórki. Co istotne, po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.¹²

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta), a pozostała część jest wydalana z moczem. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest około 5% leku. Czas połowicznej eliminacji rozuwastatyny wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu większych dawek.¹³

Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (ze współczynnikiem zmienności 21,7%). Wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pomocą transportera błonowego OATP-C, co stanowi ważny związek transportowy w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.¹⁴

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Co ważne, parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co wskazuje na brak akumulacji leku w organizmie przy wielokrotnym podawaniu.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ezetymib: Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC dla całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu z dawkami wielokrotnymi (10 mg na dobę przez 14 dni) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugh) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu między 1. a 14. dobą w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶

Dostosowanie dawki ezetymibu nie jest konieczne u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).”>17}

Rozuwastatyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Childa-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów. Brak danych dotyczących pacjentów z powyżej 9 punktami w skali Childa-Pugh.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ezetymib: Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uznawany za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁹

Interesujący jest przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę, u którego stężenie całkowitego ezetymibu wzrosło 12-krotnie, co wskazuje na możliwe interakcje farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów.²⁰

Rozuwastatyna: W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Suvezen Neo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 21

U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było w przybliżeniu o 50% większe niż u zdrowych ochotników, co należy uwzględnić przy doborze dawkowania w tej grupie pacjentów.²²

Wpływ wieku i płci

Ezetymib: Stężenia osoczowe całkowitego ezetymibu są około 2-krotnie wyższe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) niż u młodszych pacjentów (18-45 lat). Jednakże nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a osobami młodszymi leczonymi ezetymibem, dlatego u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.²³

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia osoczowe całkowitego ezetymibu niż u mężczyzn. Różnica ta nie przekłada się jednak na różnice w skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.²⁴

Rozuwastatyna: U dorosłych pacjentów nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny, co upraszcza dobór dawkowania w populacji ogólnej.²⁵

Dzieci i młodzież

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku 6 lat i powyżej jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 6 lat. Kliniczne doświadczenie obejmuje populację pediatryczną oraz dorosłych pacjentów z HoFH (homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną), HeFH (heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub sitosterolemią.²⁶

Rozuwastatyna: Dwa badania farmakokinetyczne dla rozuwastatyny podawanej w postaci tabletek u populacji pediatrycznej z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w wieku 10-17 lub 6-17 lat (n=214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja u dzieci i młodzieży okazuje się porównywalna lub mniejsza niż u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu w okresie 2 lat obserwacji.²⁷

Wpływ rasy

Rozuwastatyna: Badania farmakokinetyczne wykazały znaczące różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od pochodzenia etnicznego. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie AUC oraz Cₘₐₓ w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. U Azjatów pochodzenia hinduskiego stwierdzono około 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ.²⁸

Badania farmakokinetyczne w populacji rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych, co ułatwia dobór dawkowania u tych grup etnicznych.²⁹

Polimorfizmy genetyczne

Rozuwastatyna: Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związana jest z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Pojedyncze polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu do genotypów SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC.³⁰

To swoiste genotypowanie nie jest rutynowe w praktyce klinicznej, jednak dla pacjentów, którzy posiadają tego typu polimorfizmy, zalecane jest zmniejszenie dawki dobowej rozuwastatyny, co może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych.³¹

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania

W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania statyn i ezetymibu stwierdzono, że obserwowane działania toksyczne były zasadniczo charakterystyczne dla stosowania statyn. Niektóre z działań toksycznych były bardziej widoczne podczas stosowania produktu złożonego niż podczas monoterapii statyną, co można przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym w leczeniu skojarzonym. W badaniach klinicznych takich interakcji nie obserwowano.³²

Miopatie (uszkodzenia mięśni) w badaniach na szczurach występowały dopiero po dawkach wielokrotnie wyższych od dawek leczniczych stosowanych u ludzi (około 20 razy większe AUC dla statyn oraz 500 do 2000 razy większe AUC dla aktywnych metabolitów).³³

Leczenie skojarzone statynami i ezetymibem nie wykazało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych samic królika zaobserwowano niewielką liczbę deformacji kostnych (zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych).³⁴

W szeregu testów in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego ezetymibu, zarówno przy stosowaniu w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami.³⁵

Ezetymib – dane przedkliniczne

Badania z udziałem zwierząt dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych działaniem toksycznym. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (w dawce ≥0,03 mg/kg mc./dobę), stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym od 2,5 do 3,5 razy. W rocznym badaniu u psów otrzymujących dawki do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową ani innego niekorzystnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe.³⁶

Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych u ludzi podczas stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych, co powinno być monitorowane w praktyce klinicznej.³⁷

Długoterminowe badania rakotwórczości ezetymibu były negatywne. Ezetymib nie wywierał wpływu na płodność samic lub samców szczurów, ani też nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, ani też nie wpływał na rozwój przedurodzeniowy lub pourodzeniowy. Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików podczas podawania wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg mc./dobę, co ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.³⁸

Rozuwastatyna – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dla rozuwastatyny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań wpływu leku na kanał hERG.³⁹

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, u myszy, szczurów oraz, w mniejszym stopniu, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym, u psów, lecz nie u małp. Ponadto po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów.⁴⁰

U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, ze zmniejszeniem wielkości i masy miotów oraz przeżywalności nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych matce. W badaniach tych ekspozycje ustrojowe były kilkakrotnie większe od dawki leczniczej stosowanej u ludzi.⁴¹