Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO zawiera dwie substancje czynne – rozuwastatynę oraz ezetymib, które mogą wchodzić w różnorodne interakcje z innymi lekami oraz substancjami. Interakcje te mogą mieć istotne znaczenie kliniczne, prowadząc do zmiany skuteczności stosowanej terapii lub zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące możliwych interakcji oraz zalecenia dotyczące postępowania w takich przypadkach.¹

Skojarzenia przeciwwskazane

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego SUVEZEN NEO z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Badania wykazały, że podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny, wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż u zdrowych ochotników. W przypadku ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres 2,3 do 7,9-krotność) u pacjentów po przeszczepie nerki przyjmujących cyklosporynę, w porównaniu do zdrowej populacji. U pacjenta z ciężką niewydolnością nerek przyjmującego cyklosporynę wykazano nawet 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu. Z kolei ezetymib może zwiększać AUC cyklosporyny o około 15%. Takie interakcje znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.^{Skojarzenia niezalecane}

Fibraty i inne produkty hipolipemizujące: Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fibratów z ezetymibem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Fenofibrat zwiększa stężenie całkowitego ezetymibu około 1,5-krotnie, a gemfibrozyl około 1,7-krotnie. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i rozuwastatyny powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cₘₐₓ) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Warto podkreślić, że jednoczesne stosowanie dawki 40 mg + 10 mg produktu SUVEZEN NEO oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii.³

Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę. Badania wykazały, że jednoczesne zastosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz połączenia dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) spowodowało około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie odpowiednio AUC i Cₘₐₓ rozuwastatyny. Jeśli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, należy starannie rozważyć dostosowanie dawki rozuwastatyny, biorąc pod uwagę spodziewany wzrost ekspozycji.⁴

Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. Inhibitory tych transporterów mogą prowadzić do wzrostu stężeń rozuwastatyny w surowicy krwi oraz zwiększonego ryzyka miopatii. Dotyczy to takich leków jak glekaprewir/pibrentaswir, grazoprewir/elbaswir, regorafenib czy welpataswir, które mogą zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę od 2,2 do 3,8-krotnie.⁵

Kwas fusydowy: Jednoczesne podawanie kwasu fusydowego stosowanego ogólnoustrojowo ze statynami, w tym rozuwastatyną, może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym przypadkach śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących jednocześnie to skojarzenie. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, leczenie produktem SUVEZEN NEO należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego.⁶

Inne istotne interakcje

Enzymy układu cytochromu P450: Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że rozuwastatyna nie ma znaczącego działania hamującego ani pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Również ezetymib nie indukuje enzymów metabolizujących leki z grupy cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji wynikających z metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem cytochromu P450.⁷

Leki zobojętniające kwas żołądkowy: Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. W przypadku rozuwastatyny jednoczesne stosowanie zawiesin zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten był mniejszy, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Zaleca się zachowanie odpowiedniego odstępu czasowego między przyjmowaniem tych leków.⁸

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego o około 55%. W wyniku tej interakcji po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą, efekt redukcji stężenia cholesterolu LDL może ulec osłabieniu.⁹

Leki przeciwzakrzepowe: Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie produktu SUVEZEN NEO z warfaryną, innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn lub fluindionem. Istnieją doniesienia dotyczące zwiększenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących te leki po włączeniu ezetymibu. Podobnie, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K może powodować zwiększenie INR, a zaprzestanie leczenia lub zmniejszenie dawki – jego zmniejszenie. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować wartości INR.¹⁰

Leki przeciwpłytkowe: Klopidogrel zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę u leczonych pacjentów poprzez zwiększenie 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cₘₐₓ) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cₘₐₓ po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu. Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.¹¹

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu o odpowiednio 26% i 34%. Zwiększone stężenia w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Ezetymib nie wywiera wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).¹²

Wzajemne interakcje składników produktu SUVEZEN NEO

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych w zakresie działań niepożądanych pomiędzy tymi składnikami.¹³

Interakcje z alkoholem

Brak jest specyficznych danych dotyczących bezpośrednich interakcji pomiędzy produktem SUVEZEN NEO a alkoholem. Jednak spożywanie alkoholu podczas terapii lekami hipolipemizującymi może powodować następujące problemy:

• Alkohol może nasilać hepatotoksyczne działanie statyn, w tym rozuwastatyny, zwiększając ryzyko uszkodzenia wątroby. Regularne monitorowanie prób wątrobowych jest zalecane u pacjentów spożywających alkohol podczas leczenia.
• Alkohol może wpływać na metabolizm lipidów, podnosząc poziom triglicerydów, co może zmniejszać efektywność terapii hipolipemizującej.
• Spożywanie dużych ilości alkoholu może nasilać ryzyko miopatii – uszkodzenia mięśni, które jest jednym z potencjalnych działań niepożądanych rozuwastatyny.
• Pacjenci leczeni preparatem SUVEZEN NEO, którzy jednocześnie przyjmują leki przeciwzakrzepowe, powinni zachować szczególną ostrożność, gdyż alkohol może wchodzić w dodatkowe interakcje z tymi lekami, wpływając na wartości INR.

Z powyższych względów zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas terapii produktem SUVEZEN NEO. Pacjenci, którzy spożywają alkohol, powinni być świadomi możliwego zwiększonego ryzyka działań niepożądanych oraz regularnie monitorować parametry wątrobowe i mięśniowe.

Tabela interakcji lekowych z produktem SUVEZEN NEO

↑ – zwiększenie; ↓ – zmniejszenie; AUC – pole pod krzywą stężenia w czasie; Cₘₐₓ – maksymalne stężenie w osoczu; CK – kinaza kreatynowa; INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany

Konieczność dostosowania dawkowania rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania produktu SUVEZEN NEO z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, dawki muszą być odpowiednio dostosowane. Maksymalna dawka dobowa powinna być tak zmodyfikowana, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji odpowiadającej 40 mg na dobę u pacjenta nieprzyjmującego leków wchodzących w interakcje. Na przykład, w przypadku jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost ekspozycji) dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg, a przy jednoczesnym stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir (3,1-krotny wzrost) – 10 mg.¹⁴