Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Vipharm

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sunitynibu pochodzą z kompleksowych badań prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Informacje te są kluczowe dla pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, prowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano narządy, na które sunitynib wywiera najbardziej widoczny wpływ. Zmiany obserwowano przy stężeniach osoczowych sunitynibu istotnych klinicznie, co podkreśla ich znaczenie w kontekście stosowania leku u ludzi.²

Główne narządy docelowe, w których zaobserwowano zmiany, obejmowały:

• Przewód pokarmowy: nudności i biegunki u małp³
• Nadnercza: przekrwienie kory i/lub krwotoki (u szczurów i małp), z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów⁴
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy: zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych⁵
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza: degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek⁶
• Ślinianki: przerost gronek⁷
• Stawy: zgrubienie płytki wzrostu⁸
• Układ rozrodczy: zanik macicy oraz zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych⁹

Dodatkowo w innych badaniach zaobserwowano następujące efekty:¹⁰

• Układ sercowo-naczyniowy: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ rozrodczy męski: zanik kanalików jądrowych
• Nerki: rozrost komórek mezangium
• Krwawienia: krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny: przerost komórek płata przedniego przysadki

Warto podkreślić, że większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu.¹¹

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego sunitynibu przeprowadzona została w szeregu testów zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wskazują, że sunitynib:¹²

• Nie wykazuje właściwości mutagennych w testach bakteryjnych (test Amesa) z aktywacją metaboliczną przez wątrobę szczura
• Nie indukuje strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Powoduje poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej¹³
• Nie wykazuje działania klastogennego (powodującego pęknięcia chromosomów) w szpiku kostnym szczurów in vivo¹⁴

Należy zauważyć, że potencjalna genotoksyczność głównego czynnego metabolitu sunitynibu nie została oceniona.¹⁵

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w szeregu badań na modelach zwierzęcych o różnych czasach trwania. Badania te dostarczyły istotnych informacji o możliwych efektach kancerogennych leku.¹⁶

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W badaniu trwającym 1 miesiąc, przeprowadzonym na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano sunitynib doustnie w dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).¹⁷

W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2, którym podawano sunitynib doustnie w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, obserwowano:¹⁸

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Powyższe zmiany stwierdzano przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiada ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.

Badanie rakotwórczości u szczurów

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>19}

• Zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów przy dawce 3 mg/kg mc./dobę stosowanej przez ponad 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy u samic szczurów przy dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) oraz u samców szczurów przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)²⁰
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka u samców szczurów przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi obserwowanych zmian nowotworowych w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało ustalone.²¹

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu na rozród przeprowadzono w celu określenia potencjalnego wpływu sunitynibu na zdolności reprodukcyjne i rozwój potomstwa.²²

Wpływ na płodność

W badaniach toksyczności, mimo że nie obserwowano bezpośredniego wpływu na płodność samców i samic szczurów, w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp odnotowano:²³

• U samic: atrezja pęcherzyków jajnikowych, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników – przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej
• U samców szczurów: zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach oraz zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych – przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi²⁴

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

U szczurów obserwowano istotny wpływ na przeżywalność zarodków i płodów w postaci:²⁵

• Zmniejszenia liczby żywych płodów
• Zwiększonej liczby resorpcji
• Wzrostu utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitej utraty miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików podobne zmiany obejmowały:²⁶

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te zmiany występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wpływ na rozwój w okresie organogenezy

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę powodowało wady rozwojowe szkieletu płodu, charakteryzujące się opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁷

U królików wpływ leku na rozwój obejmował:²⁸

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania rozwoju pre- i postnatalnego

W badaniu oceniającym wpływ sunitynibu na rozwój pre- i postnatalny u ciężarnych szczurów, którym podawano lek w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>29}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę³⁰
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)³¹