Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w populacji 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Badania wykazały, że profil farmakokinetyczny substancji był porównywalny we wszystkich badanych grupach populacyjnych, zarówno u osób z chorobami nowotworowymi, jak i u zdrowych ochotników.¹

Dawkowanie i proporcjonalność dawki

W zakresie dawkowania od 25 mg do 100 mg zaobserwowano proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych – zarówno pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenia maksymalnego (Cmax). Podczas wielokrotnego podawania w schemacie dobowym sunitynib wykazuje tendencję do kumulacji, prowadząc do 3-4-krotnego zwiększenia stężenia samej substancji czynnej oraz 7-10-krotnego zwiększenia stężenia jej podstawowego czynnego metabolitu.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest zwykle między 10 a 14 dniem terapii. Po 14 dniach przyjmowania leku łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu mieści się w przedziale 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które zgodnie z danymi z badań przedklinicznych hamuje fosforylację receptorów in vitro, co skutkuje zatrzymaniem i/lub zmniejszeniem wzrostu guzów obserwowanym in vivo.³

Podstawowy czynny metabolit sunitynibu odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu podczas kilkakrotnego podawania w ciągu doby, ani w trakcie powtarzanych cykli badanych schematów dawkowania.⁴

Procesy ADME leku

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 6-12 godzinach od przyjęcia leku (tmax). Interesującym aspektem farmakokinetyki sunitynibu jest fakt, że spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność substancji, co znacznie ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się z białkami osocza zarówno sunitynibu (95%), jak i jego podstawowego czynnego metabolitu (90%), niezależnie od osiąganego stężenia. Szczególnie istotnym parametrem jest znaczna pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosząca 2230 l, co wskazuje na bardzo dobrą penetrację leku do tkanek organizmu.⁶

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszemu metabolizmowi również przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁷

Ze względu na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, równoczesne podawanie leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu powinno być unikane, ponieważ może prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁸

Analiza interakcji metabolicznych wykazała, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11). Wniosek ten opiera się na obliczonych in vitro wartościach stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów.⁹

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. W osoczu, moczu i kale wykrywano przede wszystkim sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit, które odpowiadały odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity, choć zidentyfikowane w moczu i kale, na ogół nie były wykrywane w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin.¹¹

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), które należy do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038, które było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniano wpływ równoczesnego podawania sunitynibu z gefitynibem (inhibitorem BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki tego badania nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne sunitynibu (Cmax i AUC) ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹²

Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Farmakokinetyka gefitynibu (dawka dobowa 250 mg) i sunitynibu (dawka dobowa 37,5 mg w kohorcie nr 1, n=4 oraz 50 mg w kohorcie nr 2, n=7, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne, jednak ze względu na małą liczbę uczestników i znaczną zmienność osobniczą, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Zaburzenia czynności wątroby

Wątroba jest głównym miejscem metabolizmu sunitynibu i jego podstawowego metabolitu. Ocena farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazała, że całkowita ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Nie przeprowadzono dotąd badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Należy podkreślić, że z badań klinicznych dotyczących nowotworów wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub o ponad 5,0-krotnie górną granicę normy, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie wartości (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była porównywalna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Vipharm" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16

W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie stwierdzono, że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane podczas tej procedury. Jednakże całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa u tych pacjentów była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują na potencjalne różnice międzypłciowe w farmakokinetyce sunitynibu. U kobiet może występować o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne populacji zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano krokowe modelowanie zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁰

Wśród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, zaobserwowano istotny wpływ wieku na pozorny klirens sunitynibu, wyrażający się prawidłowością: im młodszy wiek pacjenta w populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²¹

Dodatkowo, na podstawie zintegrowanej analizy farmakokinetycznej danych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat oraz 12-17 lat (2 badania z udziałem pacjentów z guzami litymi i 1 badanie z udziałem pacjentów z GIST), wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowi istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²²

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że po zastosowaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC wynoszące 1233 ng*h/ml).²³

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc., co ustalono na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) określonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki. U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo: najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), kierując się indywidualnym bezpieczeństwem i tolerancją leku u każdego pacjenta.²⁴

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowano również obliczoną dawkę początkową w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., którą następnie zwiększano do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg na dobę).²⁵