Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, będących inhibitorami kinazy białkowej, sklasyfikowany kodem ATC: L01EX01. Jest to substancja czynna występująca w postaci jabłczanu sunitynibu, dostępna w kapsułkach twardych o trzech mocach: 12,5 mg, 25 mg i 50 mg.¹

Mechanizm działania

Sunitynib jest inhibitorem licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w trzech podstawowych procesach onkologicznych: wzroście nowotworu, neoangiogenezie oraz powstawaniu przerzutów. W badaniach zidentyfikowano jego zdolność do hamowania wielu istotnych receptorów, w tym:²

• Receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – odgrywających rolę w proliferacji komórek nowotworowych
• Receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowych dla powstawania nowych naczyń krwionośnych w guzie
• Receptorów czynnika komórek pnia (KIT) – ważnych w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego
• Kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3) – zaangażowanej w białaczki
• Receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – związanych z mikrośrodowiskiem guza
• Receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – istotnych w niektórych typach raka tarczycy

Warto podkreślić, że wyniki testów biochemicznych i komórkowych wykazały, iż główny metabolit sunitynibu charakteryzuje się działaniem farmakologicznym zbliżonym do związku macierzystego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania sunitynibu został szczegółowo przebadany w trzech głównych wskazaniach:⁴

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) – u pacjentów z opornością na imatynib lub nietolerujących tego leku
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Ocena skuteczności terapeutycznej sunitynibu opierała się na różnych parametrach w zależności od wskazania:⁵

• W GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W pNET – wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby

Badania w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego

Pierwsze badanie kliniczne z sunitynibem w GIST miało charakter wstępny, otwarty, z eskalacją dawki. Zostało przeprowadzone u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji leczenia. Mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg.⁶

Do badania włączono 97 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania. Z tej grupy 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku z następującą po nim 2-tygodniową przerwą (schemat 4/2).⁷

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0), co wskazywało na istotną aktywność przeciwnowotworową sunitynibu.⁸

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność sunitynibu w GIST było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III. Uczestniczyli w nim pacjenci z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby w trakcie tego leczenia. Mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu w tym badaniu również wynosiła 800 mg.⁹

Do badania zrandomizowano 312 pacjentów w stosunku 2:1, przydzielając ich do grup otrzymujących:¹⁰

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2 (207 pacjentów)
• Placebo (105 pacjentów)

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP).¹¹

Wyniki analizy okresowej wykazały znaczącą przewagę sunitynibu nad placebo. Mediana TTP dla sunitynibu wyniosła:¹²

Analiza wskaźnika przeżycia całkowitego (OS) wykazała statystycznie istotną różnicę na korzyść sunitynibu. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831), co oznacza, że ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹³

Ze względu na zdecydowaną przewagę sunitynibu w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wykazaną w analizie okresowej, na zalecenie Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹⁴

W fazie otwartej badania sunitynib otrzymało łącznie 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo, co świadczy o wysokim zainteresowaniu skuteczną terapią w tej grupie pacjentów.¹⁵