Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib Vipharm

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitinib Vipharm

Interakcje lekowe wpływające na stężenie sunitynibu

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu, co potencjalnie obniży skuteczność leczenia. Podobnie należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu i nasilenie działań niepożądanych.¹²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie terapii sunitynibem mogą wystąpić różne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne częste objawy dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te zwykle mają charakter odwracalny i rzadko wymagają przerwania leczenia.³

Odnotowano przypadki piodermii zgorzelinowej, które zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano również ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), z których niektóre prowadziły do zgonu.⁴

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, bezwzględnie nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie stosowania sunitynibu mogą wystąpić zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Zgłaszane przypadki obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Rutynowa ocena pacjentów pod kątem występowania zdarzeń krwotocznych powinna obejmować wykonanie pełnej morfologii krwi oraz badanie fizykalne.⁶

Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Mimo że niektóre z tych krwotoków były ciężkie, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Odnotowano również przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu, u pacjentów z rakiem nerkowo-komórkowym (MRCC) i nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, z których niektóre kończyły się zgonem.⁸

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) wymagają regularnej kontroli, obejmującej wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy [PT] i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas leczenia sunitynibem są: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W leczeniu wspomagającym tych objawów można stosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.¹⁰

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

W trakcie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w kierunku nadciśnienia tętniczego i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia ciężkiego nadciśnienia, którego nie można skutecznie kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie terapii. Leczenie można wznowić po uzyskaniu odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego.^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia tętniczego.”>12}

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zdarzenia te zazwyczaj mają charakter odwracalny i nie wiążą się zwykle z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelnych powikłań hematologicznych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, występujące zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów leczonych sunitynibem zaleca się oznaczenie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁴

Zaburzenia serca

W trakcie leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca, kardiomiopatia, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego. Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Badania wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka dla rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku.¹⁵

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych lub z takimi powikłaniami w wywiadzie. Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczano pacjentów z poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, dlatego nie wiadomo, czy u takich chorych ryzyko dysfunkcji lewej komory związane z sunitynibem jest większe.¹⁶

Lekarz prowadzący powinien dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania sunitynibu. Pacjenci, zwłaszcza ci z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani pod kątem klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca. Należy również rozważyć wykonanie badań frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia.¹⁷

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki.<sup data-drug="Sunitinib Vipharm" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>18

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT, a także u pacjentów z istotnymi chorobami serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi.¹⁹

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.²⁰

Żylne i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²¹

Obserwowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami tego typu były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka dla zdarzeń tętniczych, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmowały nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i wcześniejsze epizody choroby zakrzepowo-zatorowej.²²

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaków i/lub rozwarstwień tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie ocenić ryzyko tego typu powikłań u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²³

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku pojawienia się objawów takich jak niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, objawy neurologiczne o charakterze zmiennym, zaburzenia czynności nerek oraz gorączka, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów z mikroangiopatią zakrzepową należy przerwać leczenie sunitynibem i niezwłocznie wdrożyć odpowiednią terapię. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustępowanie objawów.²⁴

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie wstępnej oceny czynności tarczycy. Pacjenci z rozpoznaną niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinni być odpowiednio leczeni przed włączeniem sunitynibu. W trakcie terapii należy regularnie (co 3 miesiące) monitorować czynność tarczycy. Ponadto pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy.²⁵

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami. Niedoczynność tarczycy może wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.²⁶

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych w surowicy, głównie lipazy i amylazy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki. Zgłaszano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w tym zapalenia trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu.²⁷

W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.²⁸

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem. Zaleca się monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu terapii oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych.<sup data-drug="Sunitinib Vipharm" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 29

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁰

Czynność nerek

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka związanych z tymi powikłaniami, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie/hipowolemia oraz rabdomioliza.³¹

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. W przypadku rozpoznania zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie sunitynibu.³²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są ograniczone dane dotyczące kontynuowania stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³³

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

W trakcie leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu wznowienia terapii po dużych operacjach jest ograniczone. Decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu gojenia się ran.³⁴

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość przypadków odnotowano u osób, które wcześniej lub jednocześnie otrzymywały dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi znane ryzyko. Należy zachować szczególną ostrożność, gdy sunitynib stosowany jest jednocześnie lub sekwencyjnie z bisfosfonianami podawanymi dożylnie.³⁵

Inwazyjne procedury dentystyczne są również czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali lub aktualnie otrzymują bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.³⁶

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³⁷

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.³⁸

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć wznowienie leczenia.³⁹

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych tym lekiem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niektóre z nich kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża wielkość guza, przewlekła niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.⁴⁰

Pacjentów należy ściśle monitorować i zastosować odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. Zaleca się rozważenie profilaktycznego nawodnienia pacjenta.⁴¹

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴²

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴³

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁴

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu odnotowano przypadki encefalopatii hiperamonemicznej. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁵

Substancje pomocnicze

Sunitinib Vipharm zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁶