Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w grupie 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Analizy wykazały, że parametry farmakokinetyczne były podobne we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Charakterystyka dobowego profilu stężenia

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenia maksymalnego (Cmax) w stosunku do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby sunitynib ulega kumulacji, osiągając 3-4-krotnie wyższe stężenie, natomiast jego podstawowy czynny metabolit kumuluje się jeszcze bardziej, osiągając stężenie 7-10-krotnie wyższe.²

Stan stacjonarny (równowagi) dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty w ciągu 10-14 dni. W tym czasie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu mieści się w przedziale 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które na podstawie badań przedklinicznych uznano za skutecznie hamujące fosforylację receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów nowotworowych in vivo.³

Podstawowy czynny metabolit sunitynibu odpowiada za znaczącą część całkowitej ekspozycji na lek, stanowiąc od 23% do 37% całkowitej aktywności. Co istotne, podczas długotrwałego stosowania nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu, zarówno przy wielokrotnym podawaniu w ciągu doby, jak i podczas powtarzanych cykli stosowania w różnych schematach dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 6-12 godzin od momentu przyjęcia leku. Spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza – odpowiednio 95% dla sunitynibu i 90% dla metabolitu, przy czym stopień wiązania nie zależy od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest bardzo duża i wynosi 2230 l, co wskazuje na znaczącą penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym. Ze względu na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁷

Analizy interakcji metabolicznych in vitro wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11).⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), natomiast przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w próbkach biologicznych, odpowiadając za 91,5% radioaktywności w osoczu, 86,4% w moczu i 73,8% w kale. Pozostałe metabolity są wykrywane głównie w moczu i kale, natomiast zwykle nie są wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego – 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 jednoczesne podawanie sunitynibu z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 [n=4] i 50 mg w kohorcie nr 2 [n=7] w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) były oceniane jako drugorzędowy punkt końcowy.¹²

Chociaż zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie znaczących interakcji międzylekowych, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Nie przeprowadzono jednak badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha), co stanowi istotne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie chorych.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), poddawanych hemodializie, sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę. Jednakże całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza u tych pacjentów – o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu – w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Wpływ czynników demograficznych

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta czy też sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Płeć

Dostępne dane wskazują na występowanie różnic w farmakokinetyce sunitynibu w zależności od płci. Kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej leku.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej na zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁰

Zastosowano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. Stepwise Covariate Modelling Analyses) w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek istotnie wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy był pozorny klirens leku. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²¹

Dodatkowo, na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych z 3 badań przeprowadzonych u pacjentów pediatrycznych (2 badania dotyczące guzów litych i jedno dotyczące GIST, u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat oraz od 12 do 17 lat), stwierdzono, że powierzchnia ciała (BSA, Body Surface Area) jest istotną zmienną kowariancji dla klirensu sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.²²

Na podstawie przeprowadzonych analiz ustalono, że dawka około 20 mg/m²/dobę u pacjentów pediatrycznych z powierzchnią ciała między 1,10 a 1,87 m² pozwala osiągnąć stężenia sunitynibu i jego metabolitu w osoczu (między 75% a 125% AUC) porównywalne do stężeń uzyskiwanych u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg sunitynibu na dobę w schemacie 4/2 (AUC 1233 ng·godz./ml).²³

W badaniach klinicznych prowadzonych w populacji dzieci i młodzieży, początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki określonej w badaniu I fazy). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę zwiększano następnie do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę) w zależności od indywidualnej tolerancji i warunków bezpieczeństwa. W danych z literatury dotyczących pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczone dawki początkowe wahały się od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do dawki 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczającej 50 mg na dobę).²⁴