Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Medical Valley

Przedkliniczne badania sunitynibu, substancji czynnej produktu leczniczego Sunitinib Medical Valley, obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, działanie rakotwórcze oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, prowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które wpływa sunitynib przy klinicznie istotnych stężeniach osoczowych leku. Wśród głównych narządów docelowych odnotowano:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki obserwowane u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, a także martwica z następującym włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Układ kostno-stawowy – zgrubienie płytki wzrostu w stawach
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków w jajnikach

Dodatkowo zaobserwowano inne działania, w tym: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Warto zauważyć, że zmiany w macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) prawdopodobnie wiążą się z mechanizmem farmakologicznego działania sunitynibu. Większość z tych zmian była odwracalna w okresie od 2 do 6 tygodni po zakończeniu leczenia.³

Ocena genotoksyczności

Badania potencjalnego działania genotoksycznego sunitynibu prowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁴

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że podstawowy czynny metabolit sunitynibu nie został oceniony pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego.⁵

Badania działania rakotwórczego

Przeprowadzono kilka badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu:⁶

1. Badanie miesięczne na myszach transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę podawane doustnie w sposób ciągły
   • Wyniki: Przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano raki i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy
2. Sześciomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę podawane doustnie
   • Wyniki: Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) stwierdzono przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie na szczurach:
   • Dawki: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę, podawane w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą
   • Wyniki:
     • Zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
     • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy dawkach ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic i 3 mg/kg mc./dobę u samców (odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów stosujących zalecaną dawkę dobową)
     • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC przy zalecanej dawce dobowej)

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych obserwacji u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nadal pozostaje nieustalone dla ludzi. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). […] Nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych ras H2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.”>7}

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych danych, które można podzielić na kilka kategorii:⁸

Wpływ na płodność

W specyficznych badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże, w ramach badań toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:⁹

• U samic (szczury i małpy):
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany w błonie śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• U samców (szczury):
  • Zanik kanalików jądrowych
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych

Efekty u samców obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, natomiast zmiany u samic występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji.¹⁰

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

Badania na szczurach wykazały, że sunitynib powodował śmiertelność zarodków i płodów przejawiającą się:¹¹

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹²

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów wiązała się z:¹³

• Zwiększeniem liczby resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁴

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, charakteryzujących się zwiększoną częstością występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, głównie w postaci opóźnienia kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

U królików wpływ leku na rozwój obejmował:¹⁶

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi
• Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu wpływu sunitynibu na rozwój przed- i pourodzeniowy u ciężarnych samic szczura podawano dawki dobowe 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>17}

• Przyrost masy ciała matki był zmniejszony podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano zarówno przed, jak i po odstawieniu od piersi przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Przy dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) nie stwierdzono toksycznego wpływu na rozród