Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib Medical Valley

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitynibu

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności jakie należy zachować podczas leczenia pacjentów sunitynibem. Przygotowane na podstawie charakterystyki produktu leczniczego Sunitinib Medical Valley.¹

Interakcje z modulatorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to skutkować zwiększeniem stężenia sunitynibu w osoczu.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach dermatologicznych podczas terapii sunitynibem, które mogą obejmować:³

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość skóry
• Zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp

Powyższe reakcje zazwyczaj nie występują łącznie, są na ogół odwracalne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia. Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępuje po przerwaniu leczenia.⁴

Odnotowano również przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym:⁵

• Rumień wielopostaciowy (EM, Erythema Multiforme)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia.⁶

W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej. Część pacjentów otrzymywała wówczas jednocześnie leczenie kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁷

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia krwotoczne związane ze stosowaniem sunitynibu, z których niektóre prowadziły do zgonu. Krwawienia dotyczyły przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁸

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym objawem był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków były ciężkie, jednak bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁹

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.¹⁰

U pacjentów otrzymujących równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się okresowe kontrole obejmujące:¹¹

• Morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• Badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR]
• Badanie przedmiotowe

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas leczenia sunitynibem są:¹²

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W razie wystąpienia powyższych działań niepożądanych leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹³

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁴

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego związane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. ^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować.”>15}

U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia.¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zaburzenia te były na ogół odwracalne i zazwyczaj nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁷

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁸

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:¹⁹

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib, poza wpływem samego produktu.²⁰

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie. Należy rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii oraz okresowo w trakcie leczenia sunitynibem.²¹

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.<sup data-drug="Sunitinib Medical Valley" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>22

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²³

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:²⁴

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne
• Pacjenci przyjmujący leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.²⁵

Żylne i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁶

Podczas terapii sunitynibem obserwowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu.²⁷

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (ATE), poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należą:²⁸

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego:³⁰

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

Mikroangiopatia zakrzepowa może czasami prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³¹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem.³²

W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami.³³

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.³⁴

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.³⁵

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.<sup data-drug="Sunitinib Medical Valley" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 37

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):³⁸

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁹

Czynność nerek

Podczas terapii sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴⁰

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały:⁴¹

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴²

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴³

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁴⁴

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem.⁴⁵

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.⁴⁶

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁴⁷

Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu leczniczego Sunitinib Medical Valley i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁴⁸

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Sunitinib Medical Valley należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁹

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁵⁰

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁵¹

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵²

Zespół ostrego rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁵³

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:⁵⁴

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.⁵⁵

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁵⁶

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁷

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁵⁸

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁵⁹

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁶⁰

Substancje pomocnicze

Sunitinib Medical Valley 37,5 mg, kapsułki, zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.⁶¹

Zawartość sodu w produkcie leczniczym jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁶²