Właściwości farmakokinetyczne
Staveran 120 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Staveran 120

Werapamilu chlorowodorek, substancja czynna produktu Staveran 120, stanowi mieszaninę racemiczną składającą się w równych częściach z enancjomeru R i enancjomeru S. Lek ten podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, w wyniku których powstaje 12 metabolitów wykrywalnych w moczu. Wśród nich szczególne znaczenie ma norwerapamil, który wykazuje 10-20% aktywności farmakologicznej związku macierzystego i stanowi około 6% całkowitej ilości wydalanego leku. W stanie stacjonarnym, osiąganym po 3-4 dniach regularnego podawania leku, stężenia norwerapamilu i werapamilu w osoczu są porównywalne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym werapamil charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – ponad 90% dawki ulega absorpcji z jelita cienkiego. Pomimo tego, średnia biodostępność systemowa niezmienionego związku jest stosunkowo niska i wynosi 22% dla postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz około 33% dla form o przedłużonym uwalnianiu. Przyczyną tego zjawiska jest znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Warto zaznaczyć, że biodostępność werapamilu zwiększa się około dwukrotnie podczas długotrwałego stosowania leku.²

Maksymalne stężenie werapamilu w osoczu krwi (Cmax) obserwuje się po 1-2 godzinach od przyjęcia preparatu o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 4-5 godzinach w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu. Natomiast maksymalne stężenie norwerapamilu w osoczu pojawia się odpowiednio po 1 godzinie dla form o szybkim uwalnianiu i po 5 godzinach dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Istotny jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność werapamilu.³

Dystrybucja

Werapamil charakteryzuje się szeroką dystrybucją w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 1,8 do 6,8 l/kg masy ciała u osób zdrowych. Lek w znacznym stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, co ogranicza ilość wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji werapamilu.⁴

Metabolizm

Werapamil podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie tego leku uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450, w tym przede wszystkim:⁵

• CYP3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za metabolizm werapamilu
• CYP1A2
• CYP2C8
• CYP2C9
• CYP2C18

W wyniku procesów metabolicznych powstaje dwanaście metabolitów, jednak większość z nich wykrywana jest jedynie w śladowych ilościach. Główne metabolity powstają w wyniku różnorodnych reakcji N- i O-dealkilacji werapamilu. Spośród wszystkich metabolitów tylko norwerapamil wykazuje znaczącą aktywność farmakologiczną, wynoszącą około 20% działania związku macierzystego, co potwierdzono w badaniach na psach.⁶

Eliminacja

Po doustnym podaniu werapamilu jego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 3 do 7 godzin. Lek wydalany jest głównie drogą nerkową – około 50% podanej dawki eliminowane jest z moczem w ciągu 24 godzin, a 70% w ciągu 5 dni. Natomiast z kałem wydalane jest do 16% przyjętej dawki. Warto zauważyć, że tylko niewielka część (3-4%) leku wydalanego przez nerki występuje w postaci niezmienionej.⁷

Całkowity klirens werapamilu jest zbliżony do objętości krwi przepływającej przez wątrobę i wynosi około 1 l/h/kg masy ciała (zakres: 0,7-1,3 l/h/kg mc.), co potwierdza znaczący udział wątroby w eliminacji tego leku.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki werapamilu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dotychczasowe obserwacje sugerują, że stężenia leku w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży są nieco niższe w porównaniu do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.⁹

Osoby w podeszłym wieku

Proces starzenia się organizmu może wpływać na farmakokinetykę werapamilu, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U osób starszych obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji. Mimo tych zmian, efekt hipotensyjny werapamilu nie wykazuje zależności od wieku pacjenta.¹⁰

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne werapamilu. Badania porównawcze przeprowadzone u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u osób z prawidłową funkcją nerek nie wykazały znaczących różnic w farmakokinetyce leku. Ważną informacją kliniczną jest fakt, że ani werapamilu, ani norwerapamilu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹¹

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania werapamilu. Jest to spowodowane zmniejszonym klirensem leku po podaniu doustnym oraz zwiększoną objętością dystrybucji. Zmiany te należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania werapamilu u pacjentów z chorobami wątroby.¹²