Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania preparatu Skudexa (skojarzenie tramadolu chlorowodorku 75 mg i deksketoprofenu 25 mg) pochodzą z szeregu badań toksykologicznych i farmakologicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych danych, z uwzględnieniem zarówno badań dotyczących samego skojarzenia, jak i poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego.¹

Badania skojarzenia tramadolu chlorowodorku i deksketoprofenu

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone dla skojarzenia tramadolu chlorowodorku i deksketoprofenu wykazały brak szczególnych zagrożeń dla człowieka. Badania obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne oraz ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy był przedmiotem szczegółowej analizy. Wyniki badań zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że zastosowanie skojarzenia tramadolu chlorowodorku i deksketoprofenu nie wpływa w istotny sposób na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego.³

Interesującą obserwacją jest wpływ na przewód pokarmowy – zastosowanie skojarzenia deksketoprofenu z tramadolem wiązało się z mniejszym wpływem na przewód pokarmowy w porównaniu do tramadolu stosowanego w monoterapii.⁴

Badania toksyczności przewlekłej prowadzone przez 13 tygodni na myszach pozwoliły określić poziom NOAEL (poziom, na którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych) dla obu składników preparatu. Dla deksketoprofenu poziom NOAEL wynosił 6 mg/kg/dobę, a dla tramadolu 36 mg/kg/dobę. Co istotne, wartości te były identyczne zarówno przy podawaniu substancji w monoterapii, jak i w skojarzeniu. Poziomy te odpowiadają narażeniu człowieka większemu odpowiednio 25,10 razy dla deksketoprofenu i 1,38 razy dla tramadolu w porównaniu z pojedynczą dawką kliniczną 25 mg deksketoprofenu i 75 mg tramadolu.⁵

Istotnym wnioskiem z przeprowadzonych badań jest stwierdzenie, że skojarzenie deksketoprofenu z tramadolem nie powoduje nowej toksyczności w porównaniu do już opisanej dla każdej z tych substancji stosowanych oddzielnie.⁶

Badania deksketoprofenu

Dane przedkliniczne dla deksketoprofenu pochodzą z różnorodnych badań obejmujących ocenę farmakologicznego bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję oraz immunofarmakologii. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka.⁷

Badania toksyczności przewlekłej dla deksketoprofenu przeprowadzono na myszach i małpach. Wykazały one poziom NOAEL przy dawce 3 mg/kg/dobę.⁸

Główne działania niepożądane obserwowane po podaniu dużych dawek deksketoprofenu dotyczyły przewodu pokarmowego i obejmowały nadżerki błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy oraz chorobę wrzodową. Nasilenie tych objawów było zależne od zastosowanej dawki.⁹

Badania tramadolu

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym tramadolu przeprowadzono na szczurach i psach. Obejmowały one:

• Podawanie doustne i pozajelitowe przez 6-26 tygodni u szczurów i psów
• Podawanie doustne przez 12 miesięcy u psów

Badania hematologiczne, biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych zmian, które można by przypisać podawaniu tramadolu.¹⁰

Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły dopiero po zastosowaniu dużych dawek tramadolu, znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Obserwowano wówczas:

• Niepokój
• Ślinienie
• Drgawki
• Zmniejszony przyrost masy ciała

¹¹

Tolerancja tramadolu u zwierząt laboratoryjnych była dobra. Szczury tolerowały bez żadnych działań niepożądanych dawki doustne 20 mg/kg mc., a psy dawki doustne 10 mg/kg mc. oraz doodbytnicze 20 mg/kg mc.¹²

Wpływ na reprodukcję tramadolu badano u szczurów. Dawki powyżej 50 mg/kg mc./dobę wywoływały działanie toksyczne u samic i zwiększały śmiertelność noworodków. U potomstwa obserwowano opóźnienie rozwoju, które manifestowało się:

• Zaburzeniami kostnienia szkieletu
• Opóźnionym otwieraniem oczu
• Opóźnionym otwieraniem ujścia pochwy

Płodność samców pozostawała niezmieniona. Przy dawkach powyżej 50 mg/kg mc./dobę u samic notowano zmniejszenie liczby ciąż.¹³

W badaniach na królików odnotowano działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg mc.¹⁴

Potencjał mutagenny tramadolu był przedmiotem badań zarówno in vitro, jak i in vivo. W niektórych badaniach in vitro uzyskano dowody na mutagenne działanie tramadolu, jednak badania in vivo nie potwierdziły takiego działania. Zgodnie z aktualną wiedzą tramadol może być uznany za substancję niemutagenną.¹⁵

Potencjał rakotwórczy tramadolu chlorowodorku badano u szczurów i myszy. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

• Badania na szczurach: nie wykazano żadnego związku między podawaniem tramadolu a częstotliwością występowania nowotworów
• Badania na myszach:
  • U samców – zwiększona częstość występowania gruczolaków z komórek wątrobowych (zależna od dawki, lecz nieznamienna statystycznie powyżej dawki 15 mg/kg mc.)
  • U samic – zwiększona częstość występowania guzów płuc (znamienna statystycznie, ale niezależna od dawki)

¹⁶