Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Skudexa

Skudexa (75 mg tramadolu chlorowodorku + 25 mg deksketoprofenu) w postaci granulatu do sporządzania roztworu doustnego charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi dotyczącymi obu substancji aktywnych. Istotny jest fakt, że równoczesne podawanie deksketoprofenu i tramadolu nie powoduje zmian parametrów farmakokinetycznych żadnego ze składników czynnych u zdrowych osób.¹

Biorównoważność postaci leku

Przeprowadzono badanie porównujące biorównoważność Skudexy w postaci granulatu do sporządzania roztworu doustnego w saszetce z postacią tabletek powlekanych. W przypadku deksketoprofenu obie formy są biologicznie równoważne pod względem zakresu biodostępności (AUC), przy czym maksymalne stężenie (Cmax) było około 15% wyższe po podaniu granulatu do sporządzania roztworu doustnego w saszetce w porównaniu do tabletek powlekanych. W przypadku tramadolu obie formy są biologicznie równoważne zarówno pod względem tempa, jak i stopnia wchłaniania.²

Właściwości farmakokinetyczne deksketoprofenu

Wchłanianie deksketoprofenu

Deksketoprofen wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. W badaniach produktu Skudexa 75 mg + 25 mg w formie granulatu do sporządzania roztworu doustnego w saszetkach, stężenie deksketoprofenu w osoczu było wykrywalne już po 5 minutach (848,5 ng/ml, SD=459,51 ng/ml), a maksymalne stężenie Cmax (3192,0 ng/ml) występowało po 17 minutach (zakres 15-50 minut).³

Interakcja z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne deksketoprofenu. Podczas podawania leku wraz z pokarmem AUC nie ulega zmianie, jednakże Cmax deksketoprofenu zmniejsza się, a wchłanianie produktu leczniczego wydłuża się (wydłużenie Tmax).⁴

Dystrybucja deksketoprofenu

Deksketoprofen charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym około 0,35 godziny oraz okresem półtrwania w fazie eliminacji od 1,65 godziny. Podobnie jak inne leki posiadające duży stopień wiązania z białkami osocza (99%), średnia objętość dystrybucji deksketoprofenu jest mniejsza niż 0,25 l/kg. W badaniu farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano, że AUC po ostatnim podaniu nie różni się od uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje, że lek nie kumuluje się w organizmie.⁵

Metabolizm i eliminacja deksketoprofenu

Charakterystyczną cechą metabolizmu deksketoprofenu jest fakt, że po jego podaniu w moczu występuje tylko S-(+) enancjomer, co dowodzi, że u ludzi nie występuje przekształcanie leku do R-(-) enancjomeru. Główną drogą eliminacji deksketoprofenu jest sprzęganie z glukuronidami, a następnie wydalanie przez nerki.⁶

Właściwości farmakokinetyczne tramadolu

Wchłanianie tramadolu

Tramadol po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem – więcej niż 90% dawki ulega wchłonięciu. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi w przybliżeniu 70% i nie zależy od jednocześnie przyjętego posiłku. Różnica pomiędzy wchłoniętym a dostępnym, nie zmetabolizowanym tramadolem wynika prawdopodobnie z efektu pierwszego przejścia, który wynosi maksymalnie 30%.⁷

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek (Vd,β=203±40 l) oraz wiąże się z białkami osocza w około 20%.⁸

Tramadol jest podawany w postaci racematu, przy czym oba enancjomery [+] i [-] są wykrywalne w krążeniu. Po podaniu Skudexa 75 mg + 25 mg w formie granulatu do sporządzania roztworu doustnego w saszetkach, maksymalne stężenia w osoczu enancjomerów tramadolu [+] i [-] osiągane są w ciągu 38 minut (zakres 15 minut – 2 godziny) i wynoszą odpowiednio 158,9 i 142,0 ng/ml.⁹

Dystrybucja tramadolu

Tramadol charakteryzuje się zdolnością przenikania przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. Bardzo niewielkie ilości tramadolu oraz jego metabolitu po O-demetylacji stwierdzono w pokarmie kobiecym (odpowiednio 0,1% oraz 0,02% zastosowanej dawki).¹⁰

Metabolizm tramadolu

U ludzi tramadol metabolizowany jest głównie w wyniku N- i O-demetylacji oraz sprzęgania produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Jedynie O-demetylotramadol jest czynny farmakologicznie. Zaobserwowano istotne ilościowe różnice osobnicze co do stężenia innych metabolitów. Dotychczas wykryto w moczu jedenaście różnych metabolitów.¹¹

Badania na zwierzętach wykazały, że O-demetylotramadol jest od 2 do 4 razy silniejszy od substancji macierzystej. Jego okres półtrwania t½β (dla 6 zdrowych ochotników) wynosi 7,9 godzin (od 5,4 do 9,6 godzin) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.¹²

Na stężenie w surowicy tramadolu i jego aktywnych metabolitów może wpływać zahamowanie jednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, biorących udział w metabolizmie tramadolu.¹³

Eliminacja tramadolu

Okres półtrwania t½β tramadolu wynosi około 6 godzin, niezależnie od sposobu podania. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat okres półtrwania może zostać przedłużony o czynnik 1,4. Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki. Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem 90% podanej dawki.¹⁴

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby okres półtrwania tramadolu może ulec niewielkiemu wydłużeniu. Szczegółowe dane przedstawiają się następująco:¹⁵

Powyższe dane wskazują na istotne wydłużenie okresu półtrwania zarówno tramadolu, jak i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.¹⁶

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tramadolu w zakresie dawek terapeutycznych przebiega liniowo. Związek pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym jest zależny od podanej dawki, lecz występuje znaczna zmienność w pojedynczych przypadkach. Zazwyczaj po podaniu skutecznej dawki stężenie w osoczu wynosi 100-300 ng/ml.¹⁷