Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Roticox (etorykoksyb)

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu (substancji czynnej leku Roticox) obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, oceniających potencjał genotoksyczny, rakotwórczy oraz wpływ na układy rozrodczy i pokarmowy. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z badań na zwierzętach, które stanowią istotne dane dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania niekliniczne nie wykazały genotoksycznego działania etorykoksybu, co jest istotną informacją dotyczącą bezpieczeństwa tej substancji. W zakresie oceny potencjału rakotwórczego, badania na myszach nie wykazały działania kancerogennego.²

Natomiast u szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lata, w dawkach przekraczających ponad dwukrotnie dobową dawkę stosowaną u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, zaobserwowano rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków pęcherzykowych tarczycy. Należy podkreślić, że te zmiany nowotworowe są charakterystyczne dla tego gatunku zwierząt i wynikają z indukcji enzymu CYP w wątrobie szczurów, co zachodzi w mechanizmie swoistym dla tego gatunku. Istotne jest, że etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi, co wskazuje na gatunkową specyficzność obserwowanych zmian i mniejsze znaczenie tych obserwacji dla oceny bezpieczeństwa u ludzi.³

Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego

Badania na szczurach wykazały, że toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy było zależne od dawki oraz czasu ekspozycji na lek. W 14-tygodniowym badaniu toksykologicznym etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów przy stężeniach przekraczających stężenie osiągane po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁴

W dłuższych badaniach toksykologicznych, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy stężeniach porównywalnych do osiąganych po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów zaobserwowano zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego przy stężeniach wyższych niż terapeutyczne.⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzone na szczurach badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że etorykoksyb nie wykazywał działania teratogennego przy dawkach 15 mg/kg mc. na dobę, co stanowi około 1,5-krotnie większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o narażenie układowe.⁶

Natomiast u królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Należy jednak zwrócić uwagę, że zaobserwowano również występowanie deformacji zewnętrznych lub w obrębie układu kostnego płodów, które nie były związane ze stosowanym leczeniem.⁷

Zarówno u szczurów, jak i u królików występowało zależne od dawki zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotności narażenia u ludzi. Ta obserwacja jest istotna klinicznie i znajduje odzwierciedlenie w przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

Badania wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. U młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała. Obserwacje te mogą mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁹