Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna zawarta w preparacie Roticox, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, podgrupy koksybów (kod ATC: M01AH05). Jest to nowoczesny lek o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, charakteryzujący się selektywnym mechanizmem działania.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach farmakologicznych wykazano, że w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności enzymu COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Ta selektywność działania przekłada się na profil farmakologiczny leku – etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest kluczowym enzymem odpowiadającym za syntezę prostaglandyn. Występuje w dwóch izoformach:

• COX-1 – izoenzym konstytutywny, obecny stale w większości tkanek
• COX-2 – izoenzym indukowany w odpowiedzi na czynniki prozapalne

COX-2 odpowiada przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto uczestniczy w szeregu procesów fizjologicznych, takich jak: owulacja, zagnieżdżanie się zarodka, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (m.in. indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Enzym ten może także uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak dotychczas nie ustalono jednoznacznie związku tego enzymu z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazywał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz ogólnej oceny przebiegu choroby dokonanej przez pacjentów. Efekt terapeutyczny obserwowano już w drugim dniu leczenia i utrzymywał się on przez okres do 52 tygodni.⁴

W badaniach z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę również wykazano większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Porównując różne dawki leku stwierdzono, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacznie lepszą skuteczność niż w dawce 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie obserwacji.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg lub 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawę zdolności do poruszania się. Korzystny efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia.⁶

W badaniu porównującym skuteczność dawki 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg wykazywała jednak większą skuteczność od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (mierzonej za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą wynoszącą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm).⁷

Dna moczanowa

U pacjentów z ostrym napadem dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 8 dni skutecznie łagodził ból oraz stan zapalny stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Skuteczność leku była porównywalna z indometacyną stosowaną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne były widoczne już w drugim dniu terapii i utrzymywały się przez 52 tygodnie leczenia.⁹

W kolejnym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie wykazały podobną skuteczność jak naproksen w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których odpowiedź na dawkę 60 mg po 6 tygodniach leczenia była niewystarczająca, zwiększenie dawki do 90 mg poprawiało ocenę natężenia bólu pleców o średnio -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 60 mg.¹⁰

Ból pooperacyjny w stomatologii

W badaniu oceniającym skuteczność przeciwbólową etorykoksybu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, lek w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał działanie porównywalne z ibuprofenem w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722) i silniejsze niż paracetamol z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001) w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu (TOPAR6).<sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P11

Odsetek pacjentów wymagających zastosowania leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin wynosił: 40,8% w grupie otrzymującej etorykoksyb 90 mg, 25,5% w grupie otrzymującej ibuprofen 600 mg, 46,7% w grupie otrzymującej paracetamol z kodeiną oraz 76,2% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia zauważalnego złagodzenia bólu po podaniu etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut.¹²

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Program MEDAL – kompleksowa ocena bezpieczeństwa

Program MEDAL (Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów) był prospektywnym badaniem ukierunkowanym na ocenę bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, obejmującym dane z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II i EDGE).¹³

Badanie MEDAL obejmowało 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁴

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję etorykoksybu i diklofenaku przez układ żołądkowo-jelitowy:

• Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 razy wyższa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 9,1 miesiąca.
• Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 19,2 miesiąca.

Łącznie w programie MEDAL wzięło udział 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące.¹⁵

Pacjenci uczestniczący w programie charakteryzowali się szerokim spektrum czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz po zabiegach pomostowania tętnic wieńcowych lub przezskórnej interwencji wieńcowej wykonanych w ciągu 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.¹⁶

Bezpieczeństwo ogólne

W programie MEDAL nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy etorykoksybem a diklofenakiem w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Działania niepożądane dotyczące zaburzeń czynności serca i nerek występowały częściej w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak, a efekt ten był zależny od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej u pacjentów leczonych diklofenakiem.¹⁷

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania tych zdarzeń w poszczególnych podgrupach pacjentów, niezależnie od wyjściowego poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁸

Wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.¹⁹

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności
N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem
Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli 10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPZ).
Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem.

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem.²⁰

Zaburzenia czynności serca i nerek

W badaniu MEDAL około 50% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Zaobserwowano statystycznie istotnie wyższą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem w grupie otrzymującej etorykoksyb w porównaniu z grupą otrzymującą diklofenak.²¹

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, ale większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg (statystycznie istotna różnica dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla podgrupy pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL).²²

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (ciężkich i wymagających hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, z efektem zależnym od dawki.²³

Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia obrzęków była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, z wyraźną zależnością od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg).²⁴

Wyniki dotyczące działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniu MEDAL.²⁵

W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca. Obserwowano większą częstość przerwania leczenia u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 60 mg.²⁶

Tolerancja przez układ pokarmowy

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL obserwowano istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem.²⁷

Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w poszczególnych badaniach wynosiła:

• MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu vs 4,96 dla diklofenaku
• EDGE: 9,12 dla etorykoksybu vs 12,28 dla diklofenaku
• EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu vs 4,81 dla diklofenaku

W zakresie występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) wykazano istotnie mniejszą częstość w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie występowania powikłanych zdarzeń żołądkowo-jelitowych (perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia).²⁸

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.²⁹

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).³⁰

W ocenie wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku, największą redukcję obserwowano u osób w wieku ≥75 lat: 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] dla etorykoksybu i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] dla diklofenaku.³¹

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.³²

Bezpieczeństwo dla wątroby

Etorykoksyb charakteryzował się statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W całym programie MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001). Należy jednak zaznaczyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie została zakwalifikowana jako ciężkie.<sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 33

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych innych niż program MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce ≥60 mg na dobę przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między pacjentami otrzymującymi etorykoksyb w dawce ≥60 mg, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.³⁴

Częstość występowania takich zdarzeń była jednak większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica ta może wynikać z faktu, że naproksen, jako inhibitor COX-1, wykazuje działanie antyagregacyjne, podczas gdy selektywne inhibitory COX-2 nie mają takiego działania. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny układowej (a prawdopodobnie również śródbłonkowej), nie wpływając na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednak jednoznacznie ustalone.³⁵

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą endoskopową wykazano, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonych naproksenem w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów była jednak większa w grupie przyjmującej etorykoksyb niż w grupie placebo.³⁶

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z użyciem placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych, oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).³⁷

Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był podobny. Wszystkie aktywne leki powodowały zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, przy czym stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnie statystycznie większym wzrostem ciśnienia w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem. Średnia zmiana wartości ciśnienia skurczowego względem wartości wyjściowych wynosiła: 7,7 mmHg dla etorykoksybu, 2,4 mmHg dla celekoksybu i 3,6 mmHg dla naproksenu.³⁸