Właściwości farmakokinetyczne
Roticox 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Roticox dostępnego w dawkach 30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic w farmakokinetyce w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem po podaniu doustnym. Istotnym parametrem jest jego całkowita dostępność biologiczna, która wynosi około 100% po podaniu doustnym, co wskazuje na praktycznie pełne wchłanianie substancji czynnej z przewodu pokarmowego.²

Po podaniu dawki 120 mg etorykoksybu raz na dobę osobom dorosłym na czczo, w celu osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym, obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna C_max) wynosi 3,6 μg/ml³
• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosi około 1 godziny⁴
• Pole pod krzywą stężenia (AUC_0-24godz.) wynosi średnio 37,8 μg∙h/ml⁵

Ważną cechą farmakokinetyki etorykoksybu jest jej liniowość w zakresie dawek stosowanych klinicznie, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi wraz ze zwiększaniem dawki.⁶

Wpływ posiłków na wchłanianie etorykoksybu został zbadany i wykazał, że:

• Posiłek bogatotłuszczowy nie wpływa na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg⁷
• Stopień wchłaniania jest zmniejszony, co przejawia się 36% zmniejszeniem C_max⁸
• T_max wydłuża się o około 2 godziny⁹

Należy podkreślić, że pomimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, nie mają one istotnego znaczenia klinicznego, dlatego podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.¹⁰

Dystrybucja

Etorykoksyb wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 92% w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml, co może mieć znaczenie dla interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.¹¹

Objętość dystrybucji (V_dss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.¹²

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb:

• Przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików¹³
• Przenika przez barierę krew-mózg u szczurów¹⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Należy podkreślić, że mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o znaczącym udziale procesów metabolicznych w eliminacji leku.¹⁵

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu obejmuje:

• Powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej, katalizowane przez enzymy układu cytochromu P450¹⁶
• Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo jest CYP3A4¹⁷
• Badania in vitro wykazały udział również innych enzymów: CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich rola ilościowa in vivo nie została dokładnie określona¹⁸

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu, z których głównym metabolitem jest pochodna 6′-karboksylowa, powstająca w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej.¹⁹

Z punktu widzenia aktywności farmakologicznej metabolitów należy podkreślić, że:

• Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania hamującego COX-2 lub wykazują jedynie słabe działanie w tym zakresie²⁰
• Żaden z metabolitów nie hamuje izoenzymu COX-1²¹

Eliminacja

Procesy eliminacji etorykoksybu z organizmu zostały szczegółowo zbadane. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu drogą dożylną, zaobserwowano następujący rozkład wydalania:²²

• 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu²³
• 20% aktywności promieniotwórczej wykrywano w kale²⁴
• W obu przypadkach wydalanie następowało głównie w postaci metabolitów²⁵
• Mniej niż 2% leku wykrywano w postaci niezmienionej²⁶

Eliminacja etorykoksybu następuje więc prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego metabolitów.²⁷

Inne istotne parametry farmakokinetyczne etorykoksybu to:

• Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania leku raz na dobę w dawce 120 mg²⁸
• Wskaźnik kumulacji wynosi około 2²⁹
• Okres półtrwania fazy kumulacji wynosi około 22 godzin³⁰
• Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min³¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych, co oznacza, że u pacjentów geriatrycznych nie są konieczne specjalne modyfikacje dawkowania ze względu na sam wiek.³²

Różnice między płciami

Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu między mężczyznami a kobietami – parametry farmakokinetyczne są porównywalne u obu płci.³³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby parametry farmakokinetyczne ulegają istotnym zmianom:³⁴

• Łagodna niewydolność wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh):
  • Przy dawce 60 mg etorykoksybu raz na dobę obserwuje się zwiększenie średniego AUC o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi tę samą dawkę³⁵
• Umiarkowana niewydolność wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh):
  • Pacjenci otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę³⁶
  • Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę w tej populacji³⁷
• Ciężka niewydolność wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh):
  • Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby³⁸

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób z różnym stopniem niewydolności nerek wykazuje następujące cechy:

• Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych³⁹
• Również u pacjentów hemodializowanych ze schyłkową chorobą nerek farmakokinetyka leku była podobna do osób zdrowych⁴⁰
• Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min)⁴¹

Dzieci i młodzież

Ocena farmakokinetyki etorykoksybu w populacji pediatrycznej przedstawia się następująco:

• Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci poniżej 12. roku życia<sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (42
• W badaniu przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat, n=16) zaobserwowano, że:⁴³
  • U osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę⁴⁴
  • U osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę⁴⁵
• Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży⁴⁶