Właściwości farmakokinetyczne leku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimibe Teva zawiera dwie substancje czynne o komplementarnym mechanizmie działania hipolipemizującego – rozuwastatynę (inhibitor reduktazy HMG-CoA) oraz ezetymib (inhibitor wchłaniania cholesterolu). Leczenie skojarzone tymi substancjami wpływa na profil farmakokinetyczny poszczególnych składników, co ma znaczenie kliniczne w terapii hipercholesterolemii.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami leku

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny. Nie można wykluczyć wystąpienia interakcji farmakodynamicznej w odniesieniu do potencjalnych działań niepożądanych między rozuwastatyną a ezetymibem.²

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Biodostępność całkowita rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%.³

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 90%, głównie z albuminą.⁴

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, natomiast w mniejszym stopniu metabolizm zachodzi przy udziale izoenzymów 2C19, 3A4 i 2D6.⁵

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy charakteryzuje się aktywnością o około 50% słabszą niż związek macierzysty, natomiast metabolit w postaci laktonu uważany jest za nieaktywny klinicznie. Należy podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁶

Wydalanie

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana w moczu (około 5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik zmienności 21,7%).⁷

Wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C (transporter anionów organicznych), który ma istotne znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.⁸

Liniowość

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.⁹

Farmakokinetyka rozuwastatyny w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną farmakokinetyka rozuwastatyny była zbliżona do obserwowanej u dorosłych ochotników.¹⁰

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały, że mediana wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Natomiast badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.¹¹

Niewydolność nerek

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazano, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa znacząco na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹²

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników.¹³

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha. Brak jest danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁴

Polimorfizmy genetyczne

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest ściśle związana z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC.¹⁵

Szczegółowe badania genotypu nie są rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, jednak u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva w mniejszej dawce dobowej.¹⁶

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat obserwowano, że ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu.¹⁷

Farmakokinetyka ezetymibu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin, natomiast ezetymib w formie niezmienionej osiąga Cmax w ciągu od 4 do 12 godzin.¹⁸

Bezwzględnej biodostępności ezetymibu nie można określić ze względu na praktyczną nierozpuszczalność leku w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Badania wykazały, że przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym. Ezetymib można zatem przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.¹⁹

Dystrybucja

Ezetymib i glukuronid ezetymibu charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio 99,7% i 88-92%.²⁰

Metabolizm

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I).²¹

Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza, z istotnym udziałem krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.²²

Wydalanie

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego 14C (w dawce 20 mg) całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanej ilości izotopu zostało wydalone z kałem, zaś 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu.²³

Farmakokinetyka ezetymibu w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Jednakże zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku i u osób młodych są porównywalne. Z tego względu modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna.²⁴

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Jednak zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem są porównywalne, dlatego zmiana dawki w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna.²⁵

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny Clkr ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Takiego działania nie uznaje się za znaczące klinicznie, dlatego zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.²⁶

Warto zaznaczyć, że u dodatkowego uczestnika tego badania (pacjent po przeszczepieniu nerki, otrzymujący wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.²⁷

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi.²⁸

W 14-dniowym badaniu z wielokrotnym podawaniem dawki dobowej 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) stwierdzono, że średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobami około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania.²⁹

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów.³⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem ezetymibu obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH).³¹