Właściwości farmakodynamiczne produktu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt leczniczy o złożonym mechanizmie działania, który zarówno hamuje wybiórczo wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych, jak i hamuje endogenną syntezę cholesterolu.¹

Mechanizm działania składników

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Działanie rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu LDL. Dodatkowo, hamuje ona wątrobową syntezę VLDL, przyczyniając się do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL w organizmie.³

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków zmniejszających stężenia lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od innych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy. Zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) oraz triglicerydów (TG). Jednocześnie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C). Dodatkowo, obniża stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) i podwyższa stężenie ApoA-I.⁶

Istotną zaletą rozuwastatyny jest również korzystny wpływ na wskaźniki aterogenne, gdyż zmniejsza wartości LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁷

Tabela 1. Reakcja na zastosowaną dawkę rozuwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych)

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny jest widoczny już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.⁸

Działania farmakodynamiczne ezetymibu

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Podczas gdy statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, oba mechanizmy uzupełniają się, zapewniając skuteczniejsze zmniejszenie stężenia cholesterolu.⁹

W dwutygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.¹⁰

Badania niekliniczne potwierdziły wybiórczość działania ezetymibu na wchłanianie cholesterolu. Lek hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A i D).¹¹

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Wyniki badań epidemiologicznych wykazały, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Jednoczesne podawanie statyny z ezetymibem prowadzi do skutecznego zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w hipercholesterolemii pierwotnej

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 440 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg. Analiza danych wykazała, że dodanie ezetymibu do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) zmniejszało stężenie cholesterolu LDL o 21%, podczas gdy podwojenie dawki rozuwastatyny (do 10 mg lub 20 mg) skutkowało zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7% (różnica między grupami wynosiła 15,2%, p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p 13

Co istotne, terapia skojarzona ezetymibem z rozuwastatyną w dawce 5 mg wykazała silniejsze działanie hipolipemizujące niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p<0,001). Podobnie, terapia ezetymibem z rozuwastatyną w dawce 10 mg skuteczniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 14

Kolejne 6-tygodniowe randomizowane badanie oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u 469 pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) osiągnęło znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem w porównaniu do monoterapii rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p<0,001). Badanie potwierdziło, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawia profil lipidów aterogennych w populacji wysokiego ryzyka.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p 15

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównano skuteczność różnych schematów leczenia hipolipemizującego w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Oceniano cztery grupy terapeutyczne: rozuwastatyna 10 mg z ezetymibem 10 mg, rozuwastatyna 20 mg z ezetymibem 10 mg, symwastatyna 40 mg z ezetymibem 10 mg oraz symwastatyna 80 mg z ezetymibem 10 mg. Terapia skojarzona z małą dawką rozuwastatyny zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o 59,7%, co było istotnie skuteczniejsze niż terapia skojarzona z małą dawką symwastatyny (zmniejszenie o 55,2%, p<0,05). Porównanie schematów z większymi dawkami statyn również wykazało przewagę rozuwastatyny – terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny obniżała stężenie cholesterolu LDL o 63,5%, podczas gdy terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny tylko o 57,4% (p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimibe Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p16

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁷