Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Badania przedkliniczne produktu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa zarówno w przypadku terapii skojarzonej, jak i poszczególnych substancji czynnych stosowanych oddzielnie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Wyniki badań dla terapii skojarzonej ezetymibu i statyn

W badaniach przedklinicznych z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn zaobserwowano, że występujące działania toksyczne były typowe dla statyn, jednak niektóre z tych działań charakteryzowały się większym nasileniem w porównaniu do monoterapii statynami. Nasilenie to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym oraz farmakodynamicznym między substancjami czynnymi w terapii skojarzonej. Co istotne, podobnych efektów nie zaobserwowano podczas badań klinicznych.²

Miopatię u szczurów stwierdzano dopiero po podaniu dawek znacząco przekraczających dawki lecznicze stosowane u ludzi. Konkretnie, występowała ona przy dawkach około 20-krotnie większych pod względem wartości AUC dla statyn oraz przy 500-2000 razy większych wartościach AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy terapii skojarzonej

W szeregu badań in vivo oraz in vitro nie stwierdzono genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej ze statynami. Długotrwałe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze ezetymibu wykazały wyniki ujemne, co wskazuje na brak rakotwórczego działania tej substancji.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego u szczurów. Niemniej jednak, u ciężarnych samic królików odnotowano pewne zaburzenia rozwoju kośćca płodu, takie jak:⁵

• Zrośnięcie kręgów piersiowych – zaburzenie polegające na nieprawidłowym połączeniu kręgów w odcinku piersiowym kręgosłupa
• Zrośnięcie kręgów ogonowych – nieprawidłowe połączenie kręgów w odcinku ogonowym
• Zmniejszenie liczby kręgów ogonowych – redukcja liczby kręgów w odcinku ogonowym kręgosłupa

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Dane niekliniczne dotyczące rozuwastatyny, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na aktywność kanału potasowego hERG.⁶

Działania niepożądane rozuwastatyny w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych u ludzi, a które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej podczas leczenia. Te działania obejmowały:⁷

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów – prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (nie obserwowano tego efektu u małp)
• Toksyczne działanie na jądra – obserwowane przy podawaniu większych dawek leku u małp i psów⁸

Wpływ rozuwastatyny na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję. Efekty te obejmowały zmniejszenie:⁹

• Wielkości miotu – redukcja liczby młodych w miocie
• Masy ciała nowonarodzonych szczurów – niższa waga urodzeniowa młodych
• Przeżywalności nowonarodzonych szczurów – obniżony wskaźnik przeżycia młodych

Należy podkreślić, że powyższe działania obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej u ludzi.¹⁰

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie konkretnego narządu szczególnie narażonego na toksyczne działanie tej substancji.¹¹

Wpływ ezetymibu na układ żółciowy

W badaniach przedklinicznych na psach, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawkach ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym. Jednakże w dłuższym, trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych oddziaływań na wątrobę i drogi żółciowe.¹²

Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane. Nie można jednoznacznie wykluczyć potencjalnego ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.¹³

Wpływ ezetymibu na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib:¹⁴

• Nie wpływał na płodność samic i samców szczurów
• Nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani królików
• Nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków

Po podaniu wielokrotnych dawek ezetymibu wynoszących 1000 mg/kg mc./dobę stwierdzono, że substancja ta przenikała przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików. Warto odnotować, że stosowanie ezetymibu w kombinacji z lowastatyną wykazywało letalne działanie na zarodki.¹⁵