Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Rywaroksaban 2,5 mg jest lekiem przeciwzakrzepowym, którego stosowanie wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Podstawą bezpiecznej terapii jest ścisły nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego oraz rozważna ocena stosunku korzyści do ryzyka u każdego pacjenta.¹

Stosowanie w terapii skojarzonej z lekami przeciwpłytkowymi

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu 2,5 mg zostało przebadane wyłącznie w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub ASA w połączeniu z klopidogrelem/tykopidyną. Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor, nie było badane i nie jest zalecane.²

W przypadku pacjentów obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych z chorobą wieńcową (CAD) lub chorobą tętnic obwodowych (PAD), skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu 2,5 mg badano wyłącznie w skojarzeniu z ASA.³

Ryzyko krwawienia i monitorowanie pacjentów

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący rywaroksaban powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. Przy zwiększonym ryzyku krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie leku. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia poważnego krwawienia.⁴

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w skojarzeniu z pojedynczą lub podwójną terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz nadzoru klinicznego, pomocne może być wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrywania utajonych krwawień i określania klinicznego znaczenia jawnych krwawień.⁵

Każdy przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie powinien skłonić do poszukiwania potencjalnego źródła krwawienia.⁶

Pomimo że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, pilny zabieg chirurgiczny) pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może ułatwić podjęcie właściwej decyzji klinicznej.⁷

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia

U pacjentów z poniższych podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u pacjentów ze stwierdzonym zwiększonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci w wieku ≥75 lat, otrzymujący jednocześnie rywaroksaban z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• Pacjenci o mniejszej masie ciała (<60 kg), otrzymujący jednocześnie rywaroksaban z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• Pacjenci z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca, u których korzyści z leczenia rywaroksabanem mogą być mniejsze⁹

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może być znacznie podwyższone (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min, natomiast nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.¹⁰

Również u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu, należy zachować ostrożność.¹¹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Azolowe leki przeciwgrzybicze i inhibitory proteazy HIV

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy otrzymują systemowo azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może powodować istotne klinicznie zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie) i prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia.¹²

Leki wpływające na hemostazę

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹³

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednią profilaktykę. Szczególnie, pacjenci leczeni rywaroksabanem i ASA lub rywaroksabanem z ASA plus klopidogrelem/tyklopidyną powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.¹⁴

Szczególne grupy pacjentów i sytuacje kliniczne

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym pacjentów z:

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie¹⁵

Pacjenci z protezami zastawek i zespołem antyfosfolipidowym

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca nie zostały zbadane, dlatego nie ma danych uzasadniających stosowanie leku w tej grupie pacjentów.¹⁶

Nie zaleca się również stosowania rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym, zwłaszcza z potrójnie dodatnimi wynikami testów (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). Leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się u tych pacjentów z większą częstością nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁷

Pacjenci z OZW oraz wcześniejszym udarem i/lub przemijającym napadem niedokrwiennym

Rywaroksaban w dawce 2,5 mg jest przeciwwskazany w leczeniu OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. Choć przeprowadzono badania u niewielkiej liczby pacjentów z OZW i wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym, dostępne ograniczone dane o skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia.¹⁸

W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z CAD/PAD po przebytym:

• Udarze krwotocznym
• Udarze zatokowym
• Udarze niedokrwiennym niezatokowym przebytym w ciągu ostatniego miesiąca¹⁹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.²⁰

Ryzyko to może wzrastać w przypadku:

• Pooperacyjnego zastosowania stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesnego stosowania produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny²¹

Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani pod kątem objawów neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²²

W przypadku konieczności wykonania zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać rywaroksaban, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Brak doświadczeń klinicznych ze stosowaniem dawki 2,5 mg rywaroksabanu z ASA lub z ASA plus klopidogrelem/tyklopidyną w takich sytuacjach.²³

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawienia przy stosowaniu rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany.²⁴

Należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi zgodnie z zaleceniami producenta.²⁵

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją. W przypadku planowanej operacji, gdy efekt przeciwpłytkowy jest niepożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z zaleceniami producenta.²⁶

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie rywaroksabanu należy jak najszybciej ponownie rozpocząć po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i że osiągnięta jest odpowiednia hemostaza.²⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwawienia.²⁸

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.²⁹

Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych objawów skórnych (rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości z towarzyszącymi zmianami na błonach śluzowych.³⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rywaroksaban zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³¹

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³²