Interakcje leku
Rivaroxaban Intas 15 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Interakcje z substancjami modulującymi aktywność tych szlaków metabolicznych mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Rivaroxaban Intas.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne podawanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu oraz nasilenia jego działania farmakodynamicznego. W konsekwencji znacząco wzrasta ryzyko krwawienia. Dotyczy to w szczególności leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli oraz inhibitorów proteazy HIV.²

Ketokonazol (400 mg raz na dobę) lub rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) powodowały 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie średniego stężenia maksymalnego (Cmax) leku. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Intas u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowo azolowe leki przeciwgrzybicze (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV.³

Substancje silnie hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P) w mniejszym stopniu zwiększają stężenie leku w osoczu. Na przykład:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – zwiększa 1,5-krotnie średnie AUC i 1,4-krotnie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna zwiększa 1,8-krotnie średnie AUC i 1,6-krotnie Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – odpowiednio 2,0-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.⁵
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu.⁶

W przypadku dronedaronu, ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne podawanie enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) powoduje addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.⁸

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub inhibitorów agregacji płytek krwi z rywaroksabanem wymaga zachowania ostrożności, ponieważ leki te zwiększają ryzyko krwawienia.

• Naproksen (500 mg) – nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia przy jednoczesnym podaniu z rywaroksabanem (15 mg), jednak u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działań farmakodynamicznych.⁹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹⁰
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadził do interakcji farmakokinetycznych z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹¹

Interakcje z lekami z grupy SSRI i SNRI

Jednoczesne stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) z rywaroksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia, ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych obserwowano liczebnie wyższy odsetek poważnych i innych klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹²

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.¹³

W okresie zmiany leczenia, do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie wpływa warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁴

Do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁵

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) – zmniejsza średnie AUC rywaroksabanu o około 50%.¹⁷
• Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) – mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.¹⁸

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy.¹⁹

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:

• midazolamem (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)²⁰

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²¹

Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²²

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu.²³

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Alkohol etylowy, podobnie jak niektóre leki, jest metabolizowany w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2E1. Mimo że rywaroksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a alkohol przede wszystkim przez CYP2E1, istnieje potencjał interakcji związany z wpływem alkoholu na metabolizm wątrobowy.

Chociaż bezpośrednie badania interakcji rywaroksabanu z alkoholem są ograniczone, należy wziąć pod uwagę następujące potencjalne mechanizmy interakcji:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy – przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, potencjalnie przyspieszając metabolizm rywaroksabanu, co mogłoby prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności przeciwzakrzepowej.
• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol może wpływać na funkcję płytek krwi i procesy krzepnięcia, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego.
• Wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych – spożywanie alkoholu może wpływać na przestrzeganie regularnego przyjmowania leków, co jest szczególnie istotne w przypadku rywaroksabanu, którego działanie przeciwzakrzepowe zależy od utrzymywania stałego stężenia w osoczu.

Z uwagi na powyższe mechanizmy, u pacjentów przyjmujących rywaroksaban zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu. Pacjenci powinni być świadomi potencjalnie zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu i rywaroksabanu, szczególnie w przypadku przewlekłego lub nadmiernego spożycia alkoholu.

Tabela interakcji z rywaroksabanem