Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban Intas 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu – wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim procesem wchłaniania, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C_max) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest niemal całkowite, a biodostępność doustna jest wysoka, wynosząc 80-100% dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest brak wpływu pokarmu na parametry AUC i C_max dla dawek 2,5 mg i 10 mg, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.¹

Analizując zależność dawka-stężenie, należy podkreślić, że farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy zastosowaniu większych dawek obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Zjawisko to jest bardziej wyraźne, gdy lek przyjmowany jest na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określana jest jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.²

Zależność wchłaniania od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie odpowiednio AUC i C_max w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i obniżonej ekspozycji na lek.³

Alternatywne formy podania

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leku w postaci całej tabletki, wykazano, że dostępność biologiczna (AUC i C_max) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następczym płynnym posiłkiem była porównywalna z całą tabletką. Ponieważ rywaroksaban charakteryzuje się przewidywalnym, proporcjonalnym do dawki profilem farmakokinetycznym, wyniki te mogą być ekstrapolowane na mniejsze dawki rywaroksabanu.⁴

Dystrybucja rywaroksabanu w organizmie

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza u ludzi, wynoszącym 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest określana jako umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów. Te parametry wskazują na dobrą penetrację leku do tkanek przy jednoczesnym utrzymaniu znaczącej puli leku w krążeniu systemowym.⁵

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu

Metabolizm rywaroksabanu przebiega kilkoma ścieżkami. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁶

Procesy metaboliczne

Rywaroksaban jest metabolizowany przez:

• Enzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2
• Niezależne od CYP przemiany metaboliczne

Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).⁷

Forma aktywna i metabolity

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest fakt, że w niezmienionej postaci stanowi on najważniejszy związek obecny w ludzkim osoczu. Nie zidentyfikowano ani głównego, ani aktywnego krążącego metabolitu, co oznacza, że działanie terapeutyczne jest związane z cząsteczką macierzystą.⁸

Parametry eliminacji

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co pozwala klasyfikować go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku, co wskazuje na wpływ wieku na procesy eliminacji leku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Oznacza to, że płeć nie wpływa na dawkowanie rywaroksabanu.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, powodując zmiany mniejsze niż 25%. Ze względu na niewielki wpływ masy ciała na parametry farmakokinetyczne, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na ten parametr.<sup data-drug="Rivaroxaban Intas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>12

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, obejmujących rasy: kaukaską, afroamerykańską, latynoską, japońską i chińską. Oznacza to, że przynależność etniczna nie wpływa na dawkowanie rywaroksabanu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu różni się w zależności od stopnia dysfunkcji:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) – powoduje jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej.
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) – skutkuje znaczącym, 2,3-krotnym zwiększeniem średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwuje się zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁴

Zahamowanie aktywności czynnika Xa jest 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, a PT jest 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazują większą podatność na działanie rywaroksabanu, co manifestuje się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem a PT.¹⁵

Ze względu na istotne zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co zostało stwierdzone na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – 1,4-krotny wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) – 1,5-krotny wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) – 1,6-krotny wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)

Odpowiednio do wzrostów stężeń rywaroksabanu, obserwuje się nasilenie działania farmakodynamicznego:

• Ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa jest odpowiednio 1,5-, 1,9-, i 2-krotnie silniejsze u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do zdrowych ochotników
• PT jest odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Intas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 17

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min należy zachować ostrożność podczas stosowania rywaroksabanu.<sup data-drug="Rivaroxaban Intas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 18

Dane farmakokinetyczne u pacjentów w określonych wskazaniach

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (ostrym zespołem wieńcowym), średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w 2 do 4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu stężeniom maksymalnym i minimalnym w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13-123) i 9,2 (4,4-18) µg/l. Te dane pozwalają na określenie faktycznego profilu farmakokinetycznego rywaroksabanu w warunkach klinicznych.¹⁹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Analiza tych zależności wykazała, że:²⁰

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model E_max
• Dla PT najlepszy jest model odcięcia liniowego
• W zależności od odczynnika zastosowanego do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej
• Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s / (100 µg/l)

Istotnym aspektem jest zgodność wyników analiz PK/PD z badań II i III fazy z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co potwierdza spójność obserwowanych zależności we wszystkich badanych populacjach.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały określone we wskazaniach OZW (ostry zespół wieńcowy) i CAD/PAD (choroba wieńcowa/choroba tętnic obwodowych). Z tego powodu brak jest danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dotyczących tych populacji pacjentów w wymienionych wskazaniach.²²