Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rimal 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rimal, zawierającego ramipryl i amlodypinę, obejmują szerokie spektrum analiz dla obu substancji czynnych. Dane te dostarczają istotnych informacji o potencjalnym ryzyku i profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.^{1}

Ramipryl – profil toksyczności

W badaniach ostrej toksyczności doustnej ramiprylu nie wykazano działania toksycznego u gryzoni i psów. Badania z długotrwałym podawaniem doustnym przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. We wszystkich tych badaniach obserwowano charakterystyczne zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu oraz zmiany w parametrach morfologii krwi.^{2}

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu ujawniło się poprzez wyraźne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp, którym podawano wysokie dawki wynoszące 250 mg/kg na dobę. Istotne jest, że zidentyfikowano dawki, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta laboratoryjne bez objawów działań niepożądanych: 2 mg/kg/dobę dla szczurów, 2,5 mg/kg/dobę dla psów oraz 8 mg/kg/dobę dla małp.^{3}

Ramipryl – wpływ na reprodukcję i potencjał genotoksyczny

Kompleksowe badania toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzono na szczurach, królikach i małpach. Nie wykazano działania teratogennego (powodującego wady wrodzone) u żadnego z badanych gatunków. Analizy nie wykazały również zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów.^{4}

Istotną obserwacją było jednak stwierdzenie nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa samic szczurów, którym podawano ramipryl w okresie płodowym i laktacji w dawkach 50 mg/kg masy ciała na dobę i większych. Podobne nieodwracalne uszkodzenia nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów po podaniu im pojedynczych dawek ramiprylu.^{5}

W zakresie potencjału genotoksycznego, szeroko zakrojone badania mutagenności ramiprylu przeprowadzone z wykorzystaniem kilku systemów badawczych nie wykazały działania mutagennego ani genotoksycznego tej substancji.^{6}

Amlodypina – wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące toksyczności reprodukcyjnej amlodypiny u szczurów i myszy ujawniły kilka istotnych skutków przy dawkach około 50 razy większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). Obserwowano:^{7}

• Opóźnienie terminu porodu – przedłużony okres ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – co może stanowić dodatkowe ryzyko dla płodu
• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa – podwyższona śmiertelność noworodków

Amlodypina – wpływ na płodność

Badania wpływu amlodypiny na płodność szczurów dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od protokołu badania. W pierwszym badaniu, nie stwierdzono wpływu na płodność u szczurów otrzymujących amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg na dobę (czyli 8 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²). Samce były leczone przez 64 dni przed parzeniem, a samice przez 14 dni przed parzeniem.^{8}

Odmienne wyniki uzyskano w innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczura podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano:^{9}

• Zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – potencjał rakotwórczy i mutagenny

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny została przeprowadzona u szczurów i myszy otrzymujących substancję w diecie przez okres 2 lat. Badano trzy poziomy dawkowania: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała. W żadnym przypadku nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze amlodypiny.^{10}

Należy zauważyć, że największa testowana dawka (2,5 mg/kg) była w przypadku myszy zbliżona, a w przypadku szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²). Ta najwyższa dawka była równocześnie zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.^{11}

Badania potencjału mutagennego amlodypiny nie wykazały żadnych efektów działania leku, zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów, co wskazuje na brak właściwości genotoksycznych tej substancji.^{12}