Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Rimal

Rimal jest lekiem złożonym zawierającym ramipryl i amlodypinę – substancje o różnych właściwościach farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące farmakokinetyki obu składników aktywnych.¹

Farmakokinetyka ramiprilu

Wchłanianie ramiprilu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu godziny od przyjęcia. Na podstawie badań oceny ilości leku odzyskiwanego z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wywiera znaczącego wpływu na proces wchłaniania ramiprilu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu przy schemacie dawkowania raz na dobę ustala się po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja ramiprilu

W zakresie wiązania z białkami osocza ramipryl wykazuje wyższy stopień wiązania niż jego aktywny metabolit – około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza.⁴

Metabolizm ramiprilu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do ramiprylatu. Pozostała część jest przekształcana do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja ramiprilu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycające wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

W badaniach wielodniowego dawkowania ramiprylu raz na dobę wykazano, że aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Ta różnica wynika z pojemności saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – ramipryl

Karmienie piersią

Badania wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie wykrywa się jego stężenia w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania leku nie został ustalony.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu wykazuje proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny. Powoduje to podwyższenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które ulega wolniejszej eliminacji w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się spowolnienie metabolizmu ramiprylu do ramiprylatu, co jest spowodowane obniżoną aktywnością esteraz wątrobowych. W konsekwencji stężenie ramiprylu w osoczu ulega zwiększeniu. Jednak maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się istotnie od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek w zakresie od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl ulegał szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin od podania. Wykazano, że klirens ramiprylatu wykazuje ścisłą korelację zarówno z masą ciała (p<0,01), jak i z zastosowaną dawką (p<0,001). Wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup dawkowania obserwowano zwiększenie klirensu i objętości dystrybucji.^{10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p11}

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg masy ciała było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż maksymalna zalecana dawka dobowa 10 mg u osób dorosłych.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po doustnym podaniu amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w okresie między 6. a 12. godziną od momentu podania. Szacowana całkowita biodostępność amlodypiny mieści się w zakresie od 64 do 80%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Amlodypina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 97% substancji obecnej w krążeniu jest związana z białkami. Stan stacjonarny w osoczu ustala się po 7-8 dobach ciągłego stosowania leku.¹⁴

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, przekształcając się w nieaktywne metabolity. Z ogólnej ilości leku, 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów jest wydalanych z moczem. Eliminacja amlodypiny z osocza ma charakter dwufazowy, z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 30-50 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – amlodypina

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U osób z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania i zwiększeniem pola pod krzywą stężenia (AUC) o około 40-60%.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest zbliżony u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwowane zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (z 34 pacjentami w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentami w wieku od 13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawkach od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt.¹⁸

W badaniach stwierdzono dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na amlodypinę. Dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹⁹