Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol fumaran oraz ramipryl, dla których przeprowadzono szereg badań przedklinicznych mających na celu ocenę ich bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych dla każdej z substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Dane przedkliniczne dla bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bisoprololu, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie stwierdzono istotnych sygnałów bezpieczeństwa, które mogłyby budzić obawy w kontekście stosowania bisoprololu u ludzi.²

Wpływ na rozrodczość

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję bisoprolol nie wykazywał wpływu na płodność ani inne parametry reprodukcyjne. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.³

Jednakże, bisoprolol podawany w dużych dawkach wykazywał działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz działanie toksyczne na zarodek i płód. Obserwowano następujące efekty:⁴

• U ciężarnych samic:
  • Zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu
  • Zmniejszenie masy ciała
• U zarodka i płodu:
  • Zwiększenie częstości resorpcji płodu
  • Zmniejszenie masy urodzeniowej
  • Opóźnienie rozwoju fizycznego

Co istotne, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego (nie powodował wad wrodzonych u płodów), co jest kluczową informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Dane przedkliniczne dla ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksykologiczne wykazały, że doustne podawanie ramiprylu nie wywołuje ostrej toksyczności u gryzoni i psów. Przeprowadzono badania toksyczności po długotrwałym podawaniu doustnym ramiprylu, które objęły trzy gatunki zwierząt: szczury, psy i małpy.⁶

U wszystkich badanych gatunków zaobserwowano następujące efekty:⁷

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu
• Zmiany w morfologii krwi

U psów i małp po podaniu wysokich dawek ramiprylu wynoszących 250 mg/kg/dobę stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego w nerkach, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu, związanej z jego mechanizmem działania jako inhibitora ACE.⁸

Badania toksyczności przewlekłej wykazały dobrą tolerancję dawek dobowych ramiprylu:⁹

Wpływ na nerki

Istotną obserwacją przedkliniczną było stwierdzenie nieodwracalnego uszkodzenia nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu. Ta informacja jest kluczowa z punktu widzenia oceny ryzyka stosowania leku u dzieci i młodzieży.¹⁰

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu. U samców i samic szczurów nie stwierdzono zmniejszenia płodności, co wskazuje na brak negatywnego wpływu ramiprylu na zdolności rozrodcze.¹¹

Jednakże, podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w okresie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa, ale tylko przy zastosowaniu dawek dobowych większych bądź równych 50 mg/kg masy ciała. Jest to dawka wielokrotnie przekraczająca dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.¹²

Genotoksyczność i mutagenność

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnorodnych układów testowych. Wyniki tych badań nie dostarczyły żadnych dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne ramiprylu, co jest istotną informacją z punktu widzenia długotrwałego bezpieczeństwa stosowania leku.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera dobrze poznane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Lek ten będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, dzięki czemu nie nastąpi zwiększenie narażenia środowiska. Ocena ryzyka środowiskowego nie wskazuje na dodatkowe zagrożenia dla środowiska związane ze stosowaniem produktu.¹⁴