Właściwości farmakokinetyczne
Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo 2,5 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania obu substancji czynnych, z uwzględnieniem szczególnych grup pacjentów.

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (około 10-15%), całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85-90%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zazwyczaj w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Szybkość i zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu wykazują silną zależność od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągane jest w ciągu około 2 godzin (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego, ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin.”>1}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,5 l/kg masy ciała. Wiązanie z białkami osocza kształtuje się na poziomie około 30%, przy stosunku 1:1 metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim stopniu przenika przez barierę łożyskową. W porównaniu z metoprololem i propranololem, bisoprolol w niewielkim stopniu przenika również przez barierę krew-mózg.²

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol jest substancją o umiarkowanej rozpuszczalności w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie bisoprololu zidentyfikowano tylko szlaki oksydacyjne bez późniejszej koniugacji. Jest on metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, a także w mniejszym stopniu przez CYP2D6, co jednak nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego, które nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów beta-adrenergicznych u człowieka. Lek nie jest metabolizowany stereoselektywnie u człowieka i nie podlega genetycznemu polimorfizmowi oksydacji typu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane w postaci niezmienionej, a druga połowa ulega metabolizmowi w wątrobie. Ze względu na to, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, po podaniu doustnym wykazuje umiarkowany klirens wątrobowy oraz niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤10%).³

Wydalanie bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwoma głównymi drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, natomiast pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Mniej niż 2% leku wykrywane jest w kale. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynoszący 10-12 godzin zapewnia działanie terapeutyczne utrzymujące się przez 24 godziny po podaniu raz na dobę. Okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do 18 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i do około 13 godzin u pacjentów z marskością wątroby.⁴

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.⁵

Farmakokinetyka bisoprololu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne bisoprololu przebadano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby. Okres półtrwania T1/2 w fazie eliminacji po 7 dniach leczenia dawką 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało 62 μg/l (dla porównania u zdrowych ochotników wynosiło 36 μg/l). Zmiany te nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych zmian parametrów farmakodynamicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 12-tygodniowym badaniu kontrolnym u pacjentów poddawanych dializie i otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego, porównano parametry farmakokinetyczne z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Okres półtrwania w fazie eliminacji T1/2 był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą ochotników. Maksymalne stężenie Cmax u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było prawie równe Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących 5 mg bisoprololu. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się w sposób istotny klinicznie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.⁹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z układu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu występuje w ciągu jednej godziny po podaniu. Na podstawie odzysku z moczu określono stopień wchłaniania na co najmniej 56%, przy czym spożycie pokarmu nie miało istotnego wpływu na proces wchłaniania. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu, występuje 2-4 godziny po podaniu ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu ramiprylu raz na dobę występuje zazwyczaj około czwartego dnia leczenia.¹⁰

Dystrybucja ramiprylu

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy. Ramiprylat wiąże się z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) z dużym powinowactwem, w stężeniach podobnych do enzymu i powoli ustala równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i rozprowadzany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenie ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach jest znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 l.¹¹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu przez karboksyloesterazy oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wszystkie te metabolity są nieaktywne farmakologicznie.¹²

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem może stanowić zarówno wydalanie metabolitów z żółcią, jak i lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy:

• Początkowy szybki spadek, reprezentujący dystrybucję leku, ma okres półtrwania wynoszący 2-4 godziny
• Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji
• Pozorna faza eliminacji ma okres półtrwania 9-18 godzin
• Faza końcowej eliminacji ma wydłużony okres półtrwania >50 godzin

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, czyli dłużej dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylatu raz na dobę są osiągane około drugiego do czwartego dnia leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnych dawkach raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.^{50 godzin.”>13}

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w zależności pomiędzy dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu, po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁴

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega opóźnieniu wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Jednak maksymalne stężenie ramiprylatu u tych pacjentów nie zmienia się w porównaniu z pacjentami, u których czynność wątroby jest prawidłowa.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaś klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny.¹⁶

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednak wpływ dawek wielokrotnych nie jest znany.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u pacjentów w podeszłym wieku. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Również odzysk leku z moczu nie różnił się od młodszych ochotników.

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiednich danych u młodszych, zdrowych osób. Jednak zgłaszano również wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średnia wieku 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.

Stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Stosowanie dawki wynoszącej 0,2 mg/kg u dzieci pozwalało uzyskać poziom ekspozycji wyższy niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.<sup data-drug="Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież – Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p19

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu przebadano po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA). Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57±26,8 ng/ml po 1,4 h, a okres półtrwania t1/2 wynosił 2,4±1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9±24 ng/ml po 4,6 godz., a okres półtrwania t1/2 dla substancji czynnej wynosił 6±4,2 godz.

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39±17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano zahamowanie aktywności ACE w 95%, a zahamowanie w 80% trwało 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż zgłaszane u zdrowych ochotników.

Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione. Wyniki te wskazują, że dla tych pacjentów może być odpowiednia niska dawka, z zastosowaniem indywidualnego schematu dostosowania dawki, z niższymi dawkami (1,25-2,5 mg) na początku oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być konieczne rzadziej.²⁰

Rasa

U pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze niż u pacjentów innych ras.²¹