Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Poniższe informacje dotyczące interakcji pozakonazolu z innymi produktami leczniczymi odnoszą się do pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, zawiesiny doustnej oraz wczesnej postaci tabletek. Wszystkie interakcje związane z pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej, z wyjątkiem tych wpływających na wchłanianie pozakonazolu (poprzez zmianę pH i motoryki żołądka), odnoszą się również do pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol

Pozakonazol metabolizowany jest poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i stanowi substrat dla wypływu p-glikoproteiny (P-gp) in vitro. Z tego powodu substancje będące inhibitorami tych szlaków (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) mogą zwiększać stężenie pozakonazolu w osoczu, natomiast induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą je zmniejszać.²

Szczególnie istotne klinicznie interakcje obejmują:

• Ryfabutyna – po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) i pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie (AUC) pozakonazolu zmniejszają się odpowiednio o 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.³
• Efawirenz – podawanie efawirenzu (400 mg raz na dobę) powoduje zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania, o ile korzyści nie przewyższają ryzyka.⁴
• Fosamprenawir – stosowanie w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Wielokrotne dawki fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) zmniejszają Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej o odpowiednio 21% i 23%. Podczas konieczności jednoczesnego stosowania zalecane jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem przełomowych zakażeń grzybiczych.⁵
• Fenytoina – podawanie fenytoiny (200 mg raz na dobę) prowadzi do redukcji Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z fenytoiną oraz innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, prymidonem), o ile korzyści nie przewyższają ryzyka.⁶

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, co może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na leki metabolizowane przez ten enzym. Podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu z substratami CYP3A4 należy zachować szczególną ostrożność i może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A4, zwłaszcza podawanych doustnie. W przypadku stosowania z lekami, których zwiększenie stężenia może powodować nieakceptowalne działania niepożądane, wymagane jest dokładne monitorowanie stężenia substratu w osoczu i/lub działań niepożądanych.⁷

Przeciwwskazane połączenia

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z następującymi lekami jest przeciwwskazane:

• Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) – jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes.⁸
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina i dihydroergotamina) – pozakonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, co może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu.⁹
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4 (symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) – pozakonazol może znacząco zwiększać ich stężenie w osoczu, co wiąże się z ryzykiem rabdomiolizy. Należy przerwać leczenie tymi lekami podczas stosowania pozakonazolu.¹⁰

Istotne klinicznie interakcje wymagające dostosowania dawki

• Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna, winblastyna) – pozakonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, co może prowadzić do neurotoksyczności i innych ciężkich działań niepożądanych. Stosowanie pozakonazolu u pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka należy ograniczyć do przypadków, gdy nie ma alternatywnych opcji leczenia przeciwgrzybiczego.¹¹
• Ryfabutyna – pozakonazol zwiększa Cₘₐₓ i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku konieczności leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe monitorowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).¹²
• Syrolimus – wielokrotne podawanie pozakonazolu (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększa Cₘₐₓ i AUC syrolimusu średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres 3,1-17,5-krotnie). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli jest to nieuniknione, należy znacznie zmniejszyć dawkę syrolimusu na początku terapii pozakonazolem oraz bardzo często monitorować minimalne stężenie syrolimusu we krwi pełnej – zarówno na początku, w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia pozakonazolem.¹³ Należy zaznaczyć, że zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu a AUC ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem – minimalne stężenia w zwykłym zakresie terapeutycznym mogą w rzeczywistości odpowiadać stężeniom subterapeutycznym.
• Cyklosporyna – u pacjentów po przeszczepie serca otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, pozakonazol (200 mg raz na dobę) zwiększał stężenia cyklosporyny, powodując konieczność redukcji jej dawki. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około 3/4 stosowanej dawki) i następnie uważnie monitorować jej stężenie we krwi podczas skojarzonego leczenia oraz po jego zakończeniu.¹⁴ Istnieją doniesienia o przypadkach ciężkich działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym nefrotoksyczności i jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii.
• Takrolimus – pozakonazol zwiększa Cₘₐₓ i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów otrzymujących takrolimus, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około 1/3 podawanej dawki) i dokładnie monitorować jego stężenie we krwi podczas oraz po zakończeniu leczenia pozakonazolem.¹⁵ W badaniach klinicznych stwierdzono występowanie istotnych klinicznie interakcji prowadzących do hospitalizacji i/lub przerwania leczenia pozakonazolem.
• Inhibitory proteazy HIV – pozakonazol może znacząco zwiększać stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni zwiększało Cₘₐₓ i AUC atazanawiru średnio 2,6- i 3,7-krotnie (zakres 1,2-26-krotnie). W przypadku atazanawiru z rytonawirem (300/100 mg na dobę) wzrost wynosił średnio 1,5- i 2,5-krotnie.¹⁶ Włączenie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem poziomu bilirubiny w osoczu. Zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności leków antyretrowirusowych będących substratami CYP3A4.
• Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 – pozakonazol znacząco zwiększa ekspozycję na midazolam. Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększał AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. Wielokrotne dawki (400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cₘₐₓ i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6- i 6,2-krotnie.¹⁷ Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol wydłużał średni okres półtrwania midazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Należy rozważyć dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam) ze względu na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego.¹⁸

Inne istotne interakcje

• Blokery kanału wapniowego metabolizowane przez CYP3A4 (diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) – podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności. Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków.¹⁹
• Digoksyna – stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny, dlatego pozakonazol może również zwiększać jej stężenie w osoczu. Należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.²⁰
• Pochodne sulfonylomocznika – u zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężenia glukozy.²¹
• Tretynoina (kwas all-trans retinowy) – ponieważ tretynoina jest metabolizowana przez enzymy CYP450, szczególnie CYP3A4, jednoczesne podawanie z pozakonazolem może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tretynoinę, co skutkuje zwiększoną toksycznością (zwłaszcza hiperkalcemią). Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w razie konieczności dostosować dawkę tretynoiny.²²

Interakcje z alkoholem

Pozakonazol, jak większość leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, może wchodzić w interakcje z alkoholem, choć nie są one tak znaczące jak w przypadku niektórych antybiotyków czy leków przeciwhistaminowych. Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii pozakonazolem może nasilać działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty czy biegunka.

Ponadto, alkohol może potencjalnie wpływać na metabolizm wątrobowy leków, w tym pozakonazolu, co mogłoby teoretycznie zmienić stężenie leku w organizmie. Jednak nie ma bezpośrednich badań potwierdzających istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne między pozakonazolem a alkoholem.

Warto zwrócić uwagę, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednoczesne stosowanie alkoholu i pozakonazolu może dodatkowo obciążać wątrobę, co może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Ze względów bezpieczeństwa, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia pozakonazolem, szczególnie u pacjentów:

• z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby
• stosujących jednocześnie inne leki metabolizowane przez wątrobę
• z ryzykiem przedłużenia odstępu QT (alkohol może dodatkowo wpływać na elektrofizjologię serca)

Tabela interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.²³