Specjalne ostrzeżenia
Pozakonazol Altan

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pozakonazolu Altan 300 mg

Stosowanie koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Pozakonazol Altan wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego ze względu na potencjalne zagrożenia oraz interakcje lekowe. Poniższe wytyczne mają na celu zapewnienie bezpiecznej terapii tym produktem leczniczym.¹

Nadwrażliwość na leki przeciwgrzybicze

Brak jest udokumentowanych danych dotyczących występowania nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Podczas kwalifikacji pacjentów do leczenia Pozakonazolem Altan należy zachować szczególną ostrożność u osób z wywiadem nadwrażliwości na inne związki azolowe.²

Hepatotoksyczność i monitorowanie czynności wątroby

W trakcie terapii pozakonazolem odnotowywano reakcje hepatotoksyczne objawiające się nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych, takimi jak podwyższone wartości AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i/lub kliniczne zapalenie wątroby. W większości przypadków podwyższone wartości parametrów wątrobowych były odwracalne po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach normalizowały się nawet bez przerywania terapii. Należy jednak podkreślić, że raportowano również ciężkie reakcje wątrobowe, w tym przypadki zakończone zgonem.³

Zaleca się następujące postępowanie:

• Wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pozakonazolem
• Regularne powtarzanie tych badań w trakcie trwania terapii
• Systematyczne monitorowanie pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych w kierunku rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby
• Wdrożenie regularnych oznaczeń laboratoryjnych parametrów wątrobowych, ze szczególnym uwzględnieniem prób wątrobowych i stężenia bilirubiny

⁴

W przypadku pojawienia się klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na rozwój choroby wątroby należy rozważyć przerwanie leczenia pozakonazolem.⁵

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej grupie oraz ryzyko występowania wyższych stężeń leku w osoczu.⁶

Monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnego nadzoru z powodu dużej zmienności ekspozycji na lek. Należy ich ściśle monitorować w celu wczesnego wykrywania przełomowych zakażeń grzybiczych.⁷

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie leków z grupy azoli, do których należy pozakonazol, wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc. Należy przestrzegać następujących zasad:⁸

• Bezwzględnie przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Pozakonazolu Altan z innymi lekami będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc
• Zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu serca

⁹

Do czynników ryzyka zaburzeń rytmu serca należą:

1. Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc – pacjenci z genetycznie uwarunkowanym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT wykazują znacznie wyższe ryzyko arytmii
2. Kardiomiopatia, szczególnie przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego – obniżona funkcja skurczowa zwiększa podatność na zaburzenia rytmu
3. Bradykardia zatokowa – wolna akcja serca może predysponować do wystąpienia zaburzeń repolaryzacji
4. Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca – istniejące wcześniej zaburzenia mogą ulec nasileniu
5. Jednoczesne przyjmowanie innych leków mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione jako bezwzględnie przeciwwskazane)

¹⁰

Obowiązkowe jest monitorowanie i korygowanie zaburzeń elektrolitowych zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia pozakonazolem. Szczególną uwagę należy zwrócić na stężenia:

• Potasu
• Magnezu
• Wapnia

¹¹

Należy zaznaczyć, że średnie maksymalne stężenia pozakonazolu w osoczu (Cₘₐₓ) po podaniu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są 4-krotnie wyższe w porównaniu do stężeń uzyskiwanych po podaniu zawiesiny doustnej. Z tego powodu nie można wykluczyć zwiększonego wpływu na odstęp QTc. Szczególną ostrożność zaleca się podczas podawania pozakonazolu drogą obwodową, ponieważ zalecany czas infuzji wynoszący 30 minut może dodatkowo zwiększać wartość Cₘₐₓ.¹²

Istotne interakcje lekowe

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, co prowadzi do licznych interakcji lekowych. Należy stosować go wyłącznie w szczególnych przypadkach podczas leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten enzym.¹³

Interakcje z benzodiazepinami

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) wiąże się z ryzykiem:

• Przedłużonej sedacji
• Potencjalnej depresji oddechowej

Takie połączenie powinno być stosowane wyłącznie w sytuacjach bezwzględnej konieczności, z odpowiednim dostosowaniem dawki benzodiazepiny.¹⁴

Toksyczne oddziaływanie winkrystyny

Szczególnie niebezpieczne jest jednoczesne stosowanie pozakonazolu z winkrystyną. Interakcja ta może prowadzić do:

• Działania neurotoksycznego
• Napadów drgawkowych
• Neuropatii obwodowej
• Zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)
• Niedrożności porażennej jelit

Podawanie pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć wyłącznie do sytuacji, gdy nie ma dostępnych alternatywnych opcji leczenia przeciwgrzybiczego.¹⁵

Inne istotne interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z następującymi lekami:

• Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna)
• Leki przeciwdrgawkowe: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon
• Efawirenz

Wymienione substancje mogą znacząco obniżać stężenie pozakonazolu w osoczu, co może skutkować nieskutecznością terapii. Jednoczesne stosowanie powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.¹⁶

Zwiększona ekspozycja na pozakonazol

Stężenia pozakonazolu w osoczu po podaniu dożylnym w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są znacząco wyższe niż po podaniu zawiesiny doustnej. U niektórych pacjentów stężenia te mogą dodatkowo wzrastać w miarę upływu czasu leczenia. Należy mieć na uwadze, że dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przy wyższych poziomach ekspozycji uzyskiwanych po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są obecnie ograniczone.¹⁷

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych

Powikłania zakrzepowo-zatorowe zidentyfikowano jako potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, chociaż nie zostały one zaobserwowane w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych odnotowano przypadki zakrzepowego zapalenia żył. Należy zachować zwiększoną czujność i wdrożyć odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakrzepowego zapalenia żył.¹⁸

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Pozakonazol Altan zawiera 477 mg sodu na dawkę, co odpowiada 23,8% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu (2 g) u osób dorosłych. Należy to uwzględnić w ocenie ryzyka, szczególnie u pacjentów na diecie niskosodowej.¹⁹

Zawartość cyklodekstryny

Pozakonazol Altan zawiera 6680 mg cyklodekstryny (w postaci sulfobutylobetadeksu sodowego) w każdej dawce, co odpowiada 6680 mg/16,7 mL. Obecność cyklodekstryny jako substancji pomocniczej może wpływać na właściwości farmakokinetyczne leku, co należy uwzględnić w kontekście bezpieczeństwa stosowania u poszczególnych pacjentów.²⁰