Właściwości farmakokinetyczne
Pozakonazol Altan 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu

Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu zakażeń grzybiczych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem kluczowych parametrów i zależności klinicznych.¹

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano istotną korelację między stosunkiem całkowitej ekspozycji na pozakonazol i minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC) a efektywnością terapeutyczną. Dla pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez grzyby z rodzaju Aspergillus ustalono, że wskaźnik krytyczny wynosi około 200. W terapii tych zakażeń kluczowe znaczenie ma osiągnięcie odpowiednio wysokiego stężenia leku w osoczu.²

Dystrybucja leku

Po podaniu dożylnym pozakonazolu w dawce 300 mg w postaci 90-minutowej infuzji osiągane jest wysokie średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 3280 ng/mL (ze współczynnikiem wariancji 74%). Lek wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki zarówno po podaniu pojedynczym jak i wielokrotnym w zakresie terapeutycznym 200-300 mg.³

Charakterystyczną cechą pozakonazolu jest duża objętość dystrybucji wynosząca 261 L, co wskazuje na znaczącą dystrybucję pozanaczyniową. Lek charakteryzuje się także wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (powyżej 98%), głównie z albuminą surowicy.^{98%), głównie z albuminą surowicy.”>4}

Metabolizm

Pozakonazol nie wytwarza znaczących, krążących metabolitów aktywnych w organizmie. Wśród metabolitów wykrywanych w krążeniu przeważają pochodne glukuronidowe, natomiast metabolity powstające w wyniku procesów oksydacyjnych z udziałem enzymów cytochromu P450 występują w minimalnych ilościach. W badaniach z użyciem znakowanego radioizotopem pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej wykazano, że jedynie około 17% podanej dawki stanowią metabolity wydalone z moczem i kałem.⁵

Eliminacja

Pozakonazol podany w dawce 300 mg w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji charakteryzuje się powolną eliminacją ze średnim okresem półtrwania (t½) wynoszącym 27 godzin i średnim klirensem 7,3 L/godz.⁶

Badania z użyciem znakowanego ¹⁴C-pozakonazolu w formie zawiesiny doustnej wykazały, że główną drogą wydalania jest droga jelitowo-wątrobowa – 77% znakowanej dawki wykryto w kale, przy czym większość (66% znakowanej dawki) stanowił niezmieniony związek. Eliminacja nerkowa ma mniejsze znaczenie, z moczem wydalane jest około 14% znakowanej dawki, z czego mniej niż 0,2% stanowi macierzysty związek.<sup data-drug="Pozakonazol Altan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu znakowanego ¹⁴C- pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (7

Stan stacjonarny pozakonazolu osiągany jest do szóstego dnia leczenia przy podawaniu dawki 300 mg raz na dobę (po wcześniejszym zastosowaniu dawki nasycającej w postaci dwóch dawek w pierwszym dniu terapii).⁸

Należy zwrócić uwagę na farmakokinetyczną zależność nieproporcjonalną do dawki przy stosowaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. W zakresie dawek 50-200 mg stężenia pozakonazolu w osoczu wzrastają nieproporcjonalnie (w większym stopniu) do zwiększenia dawki, natomiast przy dawkach 200-300 mg obserwuje się wzrost stężenia proporcjonalny do dawki.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Populacja pediatryczna

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono profilu farmakokinetycznego w tej grupie wiekowej.¹⁰

Wpływ płci

Parametry farmakokinetyczne pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie wykazują istotnych różnic między mężczyznami a kobietami. Płeć nie ma wpływu na profil farmakokinetyczny leku.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji między pacjentami młodszymi a osobami w podeszłym wieku. Profil bezpieczeństwa jest porównywalny w obu grupach wiekowych, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹²

Wpływ rasy

Dane dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u różnych grup rasowych są ograniczone. W przypadku zawiesiny doustnej u osób rasy czarnej zaobserwowano nieznacznie mniejsze wartości AUC i Cₘₐₓ (o 16%) w porównaniu z osobami rasy białej. Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa stosowania leku był zbliżony w obu grupach rasowych.¹³

Wpływ masy ciała

Modelowanie farmakokinetyczne pozakonazolu w postaci tabletek wskazuje na potencjalnie niższy poziom ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów o masie ciała przekraczającej 120 kg. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia.¹⁴

Z kolei u pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg może częściej dochodzić do osiągania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu. Ta grupa pacjentów powinna być szczególnie monitorowana w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych.<sup data-drug="Pozakonazol Altan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjenci o małej masie ciała (15

Farmakokinetyka w stanach chorobowych

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z różnym stopniem wydolności nerek wykazały brak istotnego wpływu łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny ≥20 mL/min/1,73 m²) na parametry farmakokinetyczne leku. W związku z tym nie jest wymagana modyfikacja dawki w tej grupie pacjentów.¹⁶

W przypadku pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <20 mL/min/1,73 m²) odnotowano znaczną zmienność wartości AUC (współczynnik wariancji >96%) w porównaniu z pozostałymi grupami z niewydolnością nerek (współczynnik wariancji <40%). Jednak ze względu na fakt, że pozakonazol jest wydalany przez nerki w bardzo niewielkim stopniu, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na jego farmakokinetykę i modyfikacja dawki nie jest zalecana.<sup data-drug="Pozakonazol Altan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [17

Pozakonazol nie jest eliminowany podczas hemodializy. Niemniej jednak, z uwagi na dużą zmienność ekspozycji, pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powinni być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia przełomowych zakażeń grzybiczych.¹⁸

Te same zalecenia dotyczą również pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych dla tej postaci farmaceutycznej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej przeprowadzone po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że średnia wartość AUC była zwiększona od 1,3 do 1,6 razy w porównaniu do wartości u odpowiednich pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Wzrost ten obserwowano niezależnie od stopnia nasilenia zaburzeń wątroby (grupa A, B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha).²⁰

W tych badaniach nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku, dlatego nie można wykluczyć większego wzrostu ekspozycji na niezwiązany pozakonazol niż obserwowany 60% wzrost całkowitej AUC. Dodatkowo okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do około 43 godzin w grupach z zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Pomimo obserwowanych zmian w farmakokinetyce, nie zaleca się modyfikacji dawki pozakonazolu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak zachować szczególną ostrożność ze względu na potencjalnie zwiększone stężenie leku w osoczu.²²

Analogiczne zalecenia odnoszą się do pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, chociaż dla tej postaci nie przeprowadzono oddzielnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²³