Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pozakonazol Altan 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące pozakonazolu obejmują szereg badań toksykologicznych, farmakologicznych i innych, które pozwalają na ocenę profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwgrzybiczego z grupy azoli przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Wpływ na układ endokrynny

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu pozakonazolu zaobserwowano hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych, co jest charakterystyczne dla leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. U szczurów i psów obserwowano hamujący wpływ na czynność nadnerczy przy stężeniach równych lub większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.²

Neurotoksyczność

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano przypadki fosfolipidozy neuronów u psów otrzymujących pozakonazol przez co najmniej 3 miesiące. Efekt ten wystąpił przy ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszej niż uzyskiwana podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podobnego zjawiska nie zaobserwowano u małp, które otrzymywały lek przez okres roku.³

Dwunastomiesięczne badanie neurotoksyczności przeprowadzone zarówno na psach, jak i małpach nie wykazało wpływu pozakonazolu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego, nawet przy ekspozycji ogólnoustrojowej przewyższającej wartości uzyskiwane podczas stosowania dawek terapeutycznych.⁴

Wpływ na układ oddechowy

Dwuletnie badanie na szczurach wykazało przypadki fosfolipidozy płuc, która prowadziła do rozszerzenia i niedrożności pęcherzyków płucnych. Należy jednak zaznaczyć, że powyższe obserwacje nie muszą być reprezentatywne dla potencjalnych zmian czynnościowych u ludzi.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu pozakonazolu małpom nie wykazały wpływu na parametry elektrokardiograficzne, w tym na odstępy QT i QTc. Wyniki uzyskano przy maksymalnych stężeniach w osoczu stanowiących 8,9-krotność stężeń osiąganych przy podaniu 300 mg we wlewie dożylnym u ludzi.⁶

Analogiczne badania przeprowadzone na szczurach nie wykazały cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym przy stężeniach 2,2 razy większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych.⁷

Zaobserwowano natomiast zwiększenie wartości skurczowego ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) zarówno u szczurów, jak i małp, przy stężeniach odpowiednio 2,2 i 8,9 razy większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁸

Wpływ na układ krzepnięcia

W jednomiesięcznym badaniu z wielokrotnym podawaniem pozakonazolu małpom stwierdzono niezależne od podanej dawki występowanie zakrzepów/zatorów w krążeniu płucnym. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednak jednoznacznie określone.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy przeprowadzone na szczurach wykazały szereg negatywnych efektów, w tym:

• Odchylenia od normy w budowie układu kostnego
• Wady rozwojowe
• Dystocję (utrudniony poród)
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszenie średniej liczebności miotu
• Zmniejszenie żywotności potomstwa

Powyższe efekty obserwowano przy stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.¹⁰

U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne przy stężeniach przekraczających stężenia osiągane podczas stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.¹¹

Genotoksyczność i kancerogenność

Przeprowadzone badania in vitro i in vivo nie wykazały genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Również badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.¹²

Zastosowanie u młodych osobników

Szczególnie istotne są wyniki badania nieklinicznego, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (od 2. do 8. tygodnia życia). Zaobserwowano wówczas częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u zwierząt otrzymujących lek w porównaniu z osobnikami kontrolnymi.¹³

Należy jednak zaznaczyć, że podczas pięciomiesięcznego okresu obserwacji po zakończeniu podawania leku nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a kontrolnymi. Ponadto nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych ani rozwojowych u psów z tym objawem.¹⁴

W przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy) nie zaobserwowano podobnych zmian w mózgu. Ze względu na brak pewności co do znaczenia klinicznego tych obserwacji, nie zaleca się stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u pacjentów poniżej 18. roku życia.¹⁵