Właściwości farmakodynamiczne pozakonazolu

Pozakonazol (Pozakonazol Altan 300 mg) jest lekiem przeciwgrzybiczym należącym do grupy pochodnych triazolowych (kod ATC: J02A C04). Jego działanie opiera się na specyficznym mechanizmie, który jest kluczowy dla skuteczności terapeutycznej w leczeniu szerokiego spektrum zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pozakonazolu polega na inhibicji enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie ergosterolu – składnika błony komórkowej grzybów. Blokowanie tego enzymu prowadzi do zahamowania syntezy ergosterolu, co skutkuje zaburzeniem integralności błony komórkowej patogenu i w konsekwencji powoduje śmierć komórki grzyba.²

Spektrum przeciwgrzybicze

Badania in vitro wykazały, że pozakonazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, obejmując różnorodne patogeny. Lek wykazuje aktywność wobec następujących drobnoustrojów:³

• Gatunki z rodzaju Aspergillus (w tym A. fumigatus, A. terreus, A. ustus)
• Gatunki z rodzaju Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis)
• Coccidioides immitis
• Fonsecaea pedrosoi
• Gatunki z rodzaju Fusarium
• Gatunki z rodzaju Rhizomucor, Mucor i Rhizopus

Dane mikrobiologiczne wskazują również na aktywność pozakonazolu wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak aktualne dane kliniczne są zbyt ograniczone, aby w pełni ocenić skuteczność leku przeciwko tym patogenom.⁴

Mechanizmy oporności

W warunkach klinicznych izolowano szczepy drobnoustrojów o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51, co wpływa na skuteczność wiązania leku z miejscem docelowym.⁵

Wartości graniczne lekooporności

Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp., określone metodami Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST), pozwalają odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością. Wartości te przedstawiają się następująco:⁶

• Aspergillus fumigatus: S ≤0,125 mg/L, R >0,25 mg/L, ATU=0,25 mg/L
• Aspergillus terreus: S ≤0,125 mg/L, R >0,25 mg/L, ATU=0,25 mg/L

Należy zaznaczyć, że obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne dla oznaczania lekowrażliwości (CBP) dla Aspergillus spp. Warto podkreślić, że wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.⁷

Wartości graniczne MIC określone przez EUCAST do oznaczania wrażliwości na pozakonazol dla wybranych gatunków Candida [wrażliwy (S), oporny (R)] przedstawiają się następująco:⁸

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L
• Candida dubliensis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L

Obecnie brak wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne dla innych gatunków z rodzaju Candida.⁹

Leczenie skojarzone

W kontekście terapii przeciwgrzybiczej istotne znaczenie ma potencjał pozakonazolu w leczeniu skojarzonym. Stosowanie leku w kombinacji z innymi lekami przeciwgrzybiczymi nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, ani innych stosowanych równocześnie preparatów. Należy jednak zauważyć, że obecnie brak jest wystarczających dowodów klinicznych wskazujących na zwiększoną skuteczność terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią.¹⁰

Doświadczenie kliniczne

Badanie pomostowe dla pozakonazolu w postaci koncentratu

Badanie 5520 było nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, którego celem była ocena właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i tolerancji pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Do badania włączono łącznie 279 osób, z czego 268 otrzymało przynajmniej jedną dawkę pozakonazolu.¹¹

Badanie składało się z następujących kohort pacjentów:

• Kohorta 0: celem była ocena tolerancji pojedynczej dawki pozakonazolu podanego przez centralny dostęp naczyniowy.
• Kohorty 1 i 2: obejmowały pacjentów z AML lub MDS po niedawnej chemioterapii, u których wystąpiła istotna neutropenia lub spodziewano się jej wystąpienia. Kohorty różniły się schematem dawkowania:
  • Kohorta 1: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, następnie 200 mg raz na dobę
  • Kohorta 2: 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, następnie 300 mg raz na dobę
• Kohorta 3: obejmowała:
  • Pacjentów z AML lub MDS po niedawnej chemioterapii z neutropenią lub ryzykiem jej wystąpienia
  • Pacjentów po HSCT poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu w ramach profilaktyki lub leczenia GVHD

W kohorcie 3 wszyscy pacjenci otrzymywali pozakonazol w dawce 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę, na podstawie wyników oceny farmakokinetyki i bezpieczeństwa w kohortach 1 i 2.¹²

Charakterystyka demograficzna uczestników badania:

• Średnia wieku: 51 lat (zakres: 18–82 lat)
• Rasa biała: 95% uczestników
• Pochodzenie etniczne: 92% niebędących Latynoamerykanami ani Latynosami
• Płeć: 55% mężczyzn
• Główne rozpoznania: 155 (65%) pacjentów z AML lub MDS oraz 82 (35%) pacjentów po HSCT

Próbki do seryjnych oznaczeń farmakokinetycznych pobierano w 1. dniu badania, a następnie w stanie stacjonarnym (14. dzień w kohortach 1 i 2 oraz 10. dzień w podgrupie kohorty 3). Analiza farmakokinetyczna wykazała, że 94% pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg raz na dobę uzyskiwało Cav w stanie stacjonarnym wynoszące 500-2500 ng/mL. Pacjenci otrzymujący dawkę 300 mg raz na dobę uzyskiwali średnią wartość Cav w stanie stacjonarnym wynoszącą 1500 ng/mL.¹³

Badania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej

Aspergiloza inwazyjna

Skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dobę (dawka podzielona) oceniano u pacjentów z inwazyjną aspergilozą oporną na wcześniejsze leczenie amfoterycyną B (w tym liposomalną) lub itrakonazolem, lub u pacjentów nietolerujących tych leków. Wyniki kliniczne porównano z zewnętrzną grupą kontrolną, składającą się z 86 pacjentów leczonych dostępnymi metodami. Większość przypadków aspergilozy uznano za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w grupie kontrolnej (79%).¹⁴

Pod koniec leczenia skuteczna odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy kontrolnej. Należy jednak zauważyć, że nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną, co wymaga ostrożnej interpretacji wyników.¹⁵

Fuzarioza

W badaniach klinicznych, 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.¹⁶

Chromoblastomikoza/Grzybniak

W badaniach klinicznych, 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.¹⁷

Kokcydioidomikoza

11 z 16 pacjentów z kokcydioidomikozą leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.¹⁸

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania (316 i 1899) dotyczące profilaktycznego stosowania pozakonazolu u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.¹⁹

Badanie 316

Badanie 316 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem porównującym pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).

Głównym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji, oceniane przez niezależny zespół ekspertów nieznający stosowanego leczenia. Drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia.

Większość pacjentów (377/600; 63%) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; 32,5%). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.²⁰

Badanie 1899

Badanie 1899 było randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniem porównującym pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

Podobnie jak w badaniu 316, głównym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia, oceniane przez niezależny zespół ekspertów. Drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji.

Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; 72%). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu.²¹

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.²²

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) w porównaniu z FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol. Ta korzyść w przeżyciu była wykazana zarówno gdy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).²³

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P = 0,0413).²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że obecnie brak doświadczeń ze stosowaniem pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u dzieci i młodzieży.²⁵

Dostępne są jednak pewne dane dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej w tej grupie wiekowej:

• W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, 16 pacjentów w wieku 8–17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów pediatrycznych wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.²⁶
• Ponadto, 12 pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat również wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych.<sup data-drug="Pozakonazol Altan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku 27
• Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych profil farmakokinetyczny wydaje się podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.²⁸

Mimo to, należy podkreślić, że nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.²⁹

Wpływ na EKG

Wpływ pozakonazolu na elektrokardiogram (EKG) oceniano u 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat. Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogato tłuszczowym posiłkiem) wykonywano wielokrotne badania EKG w tym samym czasie, w okresie 12 godzin. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne pozakonazolu.³⁰