Właściwości farmakokinetyczne pleryksaforu

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych pleryksaforu została opracowana na podstawie badań prowadzonych w grupie pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka i szpiczaka mnogiego. Pacjenci w badaniach otrzymywali pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg mc. po uprzednim leczeniu wprowadzającym G-CSF (10 μg/kg mc. raz na dobę przez 4 kolejne dni).¹

Wchłanianie

Po wstrzyknięciu podskórnym pleryksafor cechuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 30-60 minutach (tmax). U pacjentów otrzymujących dawkę 0,24 mg/kg mc. po 4-dniowym leczeniu wprowadzającym G-CSF, maksymalne stężenie pleryksaforu w osoczu wynosiło 887 ± 217 ng/mL. Ekspozycja ogólnoustrojowa mierzona jako AUC0-24 osiągała wartość 4337 ± 922 ng·h/mL.²

Dystrybucja

Pleryksafor wiąże się z białkami osocza u ludzi w umiarkowanym stopniu, do poziomu 58%. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 0,3 L/kg, co wskazuje, że pleryksafor występuje głównie, choć nie wyłącznie, w przestrzeni pozanaczyniowej.³

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że pleryksafor nie podlega metabolizmowi przez mikrosomy wątroby ludzkiej ani przez pierwotne hepatocyty ludzkiej wątroby. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, lek nie wykazuje właściwości hamujących wobec głównych enzymów metabolizujących leki w obrębie układu CYP-450, w tym izoenzymów 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Dodatkowo, w badaniach na ludzkich hepatocytach in vitro nie zaobserwowano, aby pleryksafor powodował indukcję enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Dane te sugerują, że ryzyko interakcji lekowych z udziałem układu enzymatycznego P-450 podczas stosowania pleryksaforu jest niewielkie.⁴

Eliminacja

Główną drogą eliminacji pleryksaforu jest wydalanie przez nerki. U zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek, którzy otrzymali dawkę 0,24 mg/kg mc., około 70% podanej dawki wydalało się z moczem w niezmienionej postaci w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu. Okres półtrwania fazy eliminacji z osocza (t1/2) wynosi 3-5 godzin. W badaniach in vitro z wykorzystaniem modeli komórkowych MDCKII i MDCKII-MDR1 wykazano, że pleryksafor nie działa jako substrat ani inhibitor glikoproteiny P.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podano pleryksafor w pojedynczej dawce 0,24 mg/kg mc., zaobserwowano zmniejszenie klirensu nerkowego leku. Stopień redukcji klirensu był proporcjonalny do redukcji klirensu kreatyniny (CrCl). Średnia ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-24) u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazywała następujące wartości:⁶

Warto podkreślić, że mimo znaczącego wzrostu AUC0-24 wraz ze stopniem ciężkości zaburzeń czynności nerek, zaburzenia te nie wpływały na wartość maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax).⁷

Wpływ płci

Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istnienia związku pomiędzy płcią pacjenta a parametrami farmakokinetycznymi pleryksaforu. Oznacza to, że płeć nie jest czynnikiem determinującym dostosowanie dawki leku.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak w przypadku płci, populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnego związku pomiędzy wiekiem pacjenta a parametrami farmakokinetycznymi pleryksaforu. Dane te sugerują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki oparte wyłącznie na kryterium wieku.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka pleryksaforu została oceniona w populacji pediatrycznej obejmującej 48 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat z guzami litymi. W badaniu podawano lek w dawkach podskórnych: 0,16, 0,24 i 0,32 mg/kg mc., przy standardowej mobilizacji (G-CSF z chemioterapią lub bez niej).¹⁰

Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej wykazało, że dawkowanie w oparciu o μg/kg masy ciała powoduje zwiększenie ekspozycji na pleryksafor wraz ze wzrostem masy ciała. Przy tym samym schemacie dawkowania 240 μg/kg mc., średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) w poszczególnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży jest niższa niż u dorosłych (4337 ng·h/mL) i wynosi:<sup data-drug="Plerixafor MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji, podobnie jak u dorosłych, dawkowanie oparte na μg/kg mc. powoduje zwiększenie ekspozycji na pleryksafor wraz ze wzrostem masy ciała u dzieci i młodzieży. Przy tym samym schemacie dawkowania 240 μg/kg mc., bazującym na masie ciała, średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) jest niższa u dzieci w wieku od 2 do < 6 lat (1410 ng·h/mL), od 6 do < 12 lat (2318 ng·h/mL) i od 12 do 11

Na podstawie modelowania właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazano, że przy zastosowaniu wyższej dawki 320 μg/kg mc., ekspozycja na pleryksafor u dzieci i młodzieży jest zbliżona do ekspozycji obserwowanej u dorosłych otrzymujących dawkę 240 μg/kg mc. W poszczególnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży średnia ekspozycja (AUC0-24h) przy dawce 320 μg/kg mc. wynosi: 1905 ng·h/mL (2 do < 6 lat), 3063 ng·h/mL (6 do < 12 lat) i 4015 ng·h/mL (12 do < 18 lat). Ponadto, w badaniach odnotowano mobilizację liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej w 2. etapie badania klinicznego.<sup data-drug="Plerixafor MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie modelowania właściwości farmakokinetycznych w populacji, średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 6 lat (1905 ng·h/mL), od 6 do < 12 lat (3063 ng·h/mL) i od 12 do 12