Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pleryksaforu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania pleryksaforu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Dane te opierają się na wynikach z różnorodnych modeli zwierzęcych oraz badań in vitro, które oceniały wpływ leku na różne układy i procesy fizjologiczne.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni zaobserwowano ciężkie, lecz przemijające objawy neurologiczne po podaniu pojedynczej dawki podskórnej pleryksaforu. Wśród objawów odnotowano brak koordynacji ruchowej, działanie uspokajające przejawiające się zmniejszeniem aktywności, duszność, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu lub na boku oraz kurcze mięśniowe. Istotne jest, że objawy te występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej podobnej lub niewiele wyższej niż ekspozycja kliniczna u ludzi.²

Toksyczność przy podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podawaniu wielokrotnym u zwierząt konsekwentnie obserwowano zwiększenie liczby krążących leukocytów, zwiększone wydalanie wapnia i magnezu z moczem u psów i szczurów, oraz nieznaczne zwiększenie masy śledziony u szczurów. U psów dodatkowo występowała biegunka i tachykardia. Badania histopatologiczne wykazały krwiotworzenie pozaszpikowe w wątrobie i śledzionie u psów i/lub szczurów. Warto podkreślić, że przynajmniej jeden z tych objawów zwykle występował przy ekspozycji ogólnoustrojowej zbliżonej lub nieznacznie przekraczającej poziomy obserwowane w badaniach klinicznych u ludzi.³

Badania u młodych osobników

Przeprowadzono kompleksowe badania na młodych zwierzętach, w tym badanie służące wyznaczeniu zakresów dawek u miniaturowych świń oraz badania na młodych szczurach. Wyniki tych badań były podobne do obserwacji u dorosłych myszy, szczurów i psów. Szczególnie istotne jest, że marginesy ekspozycji w badaniu młodych szczurów przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) były co najmniej 18-krotnie wyższe w porównaniu z największą kliniczną dawką pediatryczną stosowaną u dzieci w wieku do 18 lat.⁴

Powinowactwo do receptorów

Badania aktywności receptorów in vitro wykazały, że pleryksafor w stężeniu 5 µg/mL (kilkakrotnie wyższym niż maksymalne stężenie w organizmie człowieka) wykazuje umiarkowane lub silne powinowactwo do różnych receptorów zlokalizowanych głównie w obrębie zakończeń presynaptycznych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Do tych receptorów należą:

• Kanały wapniowe typu N
• Kanały potasowe SKCa
• Receptory histaminowe H3
• Receptory muskarynowe M1 i M2
• Receptory adrenergiczne α1B i α2C
• Receptory neuropeptydu Y/Y1
• Receptory NMDA

Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jeszcze w pełni określone.⁵

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego u szczurów, pleryksafor podawany dożylnie wykazywał działanie depresyjne na układ krążenia i oddychania przy ekspozycji ogólnoustrojowej nieznacznie przekraczającej ekspozycję u pacjentów klinicznych. Przy podaniu podskórnym, ale przy wyższej ekspozycji ogólnoustrojowej, obserwowano jedynie wpływ na układ oddechowy i krążeniowy.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Receptor CXCR4 i jego ligand SDF-1α (znany również jako CXCL12) odgrywają kluczową rolę w rozwoju zarodka i płodu. Badania na modelach zwierzęcych udowodniły, że pleryksafor powoduje:

• Zwiększenie odsetka resorpcji płodów
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Opóźnienie rozwoju szkieletu
• Zwiększenie odsetka wad wrodzonych u młodych szczurów i królików

Dane z badań na modelach zwierzęcych wskazują również na modulacyjne działanie osi SDF-1α/CXCR4 w procesach hematopoezy, naczyniotworzenia oraz rozwoju móżdżku u płodu. U szczurów i królików otrzymujących dawki niewywołujące uchwytnych działań teratogennych, ekspozycja ogólnoustrojowa była podobna lub nawet niższa niż u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne. Działanie teratogenne leku jest prawdopodobnie związane z jego farmakodynamicznym mechanizmem działania.⁷

Dystrybucja w narządach rozrodczych

W badaniach dystrybucji farmakologicznej u szczurów, pleryksafor znakowany radioaktywnie wykryto w narządach układu rozrodczego (jądra, jajniki, macica) po upływie 2 tygodni od podania dawki pojedynczej lub 7 dawek dobowych u samców oraz po podaniu 7 dawek dobowych u samic. Eliminacja tkankowa produktu przebiegała powoli, co może mieć implikacje dla oceny potencjalnych skutków reprodukcyjnych u ludzi.⁸

Należy zauważyć, że w badaniach nieklinicznych nie oceniano wpływu pleryksaforu na płodność mężczyzn ani na rozwój w okresie poporodowym, co stanowi istotną lukę w danych dotyczących bezpieczeństwa reprodukcyjnego.⁹

Potencjał kancerogenny i genotoksyczny

Nie przeprowadzono badań potencjału kancerogennego pleryksaforu. Jednak pełny zestaw testów genotoksyczności nie wykazał działania genotoksycznego tego związku, co częściowo zmniejsza obawy dotyczące potencjalnego ryzyka kancerogennego.¹⁰

Wpływ na nowotwory w modelach przedklinicznych

Interesujące są wyniki badań na modelach in vivo dotyczące wpływu pleryksaforu na rozwój nowotworów. W badaniach tych zaobserwowano:

• Działanie hamujące rozwój chłoniaka nieziarniczego
• Działanie hamujące rozwój glejaka
• Działanie hamujące rozwój cewiaka nerwowego
• Działanie hamujące rozwój ostrej białaczki limfoblastycznej

Jednakże po 28 dniach leczenia pleryksaforem stwierdzono przyspieszenie rozwoju chłoniaka nieziarniczego. Należy podkreślić, że ryzyko związane z tym efektem uznaje się za niewielkie ze względu na krótkotrwały okres dawkowania pleryksaforu u ludzi w praktyce klinicznej.¹¹