Właściwości farmakodynamiczne
Plerixafor MSN 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne pleryksaforu – mechanizm działania

Pleryksafor należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki immunostymulujące, klasyfikowany kodem ATC: L03AX16. Jest to pochodna bicyklamowa, działająca jako odwracalny antagonista receptora chemokinowego CXCR4. Mechanizm działania pleryksaforu polega na blokowaniu wiązania ligandu macierzystego, zrębowego czynnika-1α (SDF-1α, znanego również jako CXCL12). To prowadzi do zerwania wiązania natywnego ligandu z receptorem chemokinowym CXCR4, co skutkuje uwolnieniem do krwi krążącej zarówno komórek dojrzałych, jak i multipotencjalnych. Co istotne, komórki CD34+ mobilizowane przez pleryksafor są funkcjonalnie prawidłowe – zdolne do przejęcia funkcji krwiotwórczej i repopulacji hematopoetycznej.¹

Działanie farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że podczas monoterapii pleryksaforem maksymalna mobilizacja komórek CD34+ występowała w okresie 6-9 godzin po podaniu leku. Natomiast w przypadku terapii skojarzonej z G-CSF, obserwowano utrzymujące się zwiększenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej w przedziale czasowym 4-18 godzin po podaniu pleryksaforu, przy czym maksymalna odpowiedź występowała pomiędzy 10. a 14. godziną.²

Porównanie dawkowania opartego na masie ciała i dawki stałej

Przeprowadzono specjalne badanie porównujące farmakokinetykę i farmakodynamikę pleryksaforu podawanego w dawce zależnej od masy ciała (0,24 mg/kg mc.) oraz w dawce stałej (20 mg) u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym o masie ciała ≤ 70 kg (średnia: 63,7 kg, zakres: 34,2-70 kg). Stwierdzono, że stała dawka 20 mg skutkowała 1,43-krotnie zwiększoną ekspozycją na produkt leczniczy (AUC0-10h) w porównaniu z dawką 0,24 mg/kg mc. Dodatkowo, dawka stała 20 mg wykazała liczbowo wyższy wskaźnik odpowiedzi w osiąganiu poziomu docelowego ≥ 5 x 10⁶ komórek CD34+/kg mc. (zwiększenie o 5,2% według lokalnych danych laboratoryjnych oraz o 11,7% według centralnych danych laboratoryjnych). Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby komórek CD34+ wyniosła 3 dni w obu grupach, przy podobnym profilu bezpieczeństwa.³

Na podstawie tych wyników ustalono, że masa ciała 83 kg stanowi punkt odcięcia, powyżej którego zaleca się przejście z dawki stałej na dawkowanie oparte na masie ciała (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg).⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne fazy III

Przeprowadzono dwa randomizowane badania III fazy z grupą kontrolną, oceniające skuteczność pleryksaforu u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (badanie AMD3100-3101) oraz szpiczakiem mnogim (badanie AMD3100-3102). W obu badaniach pacjenci otrzymywali pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg mc. lub placebo wieczorem przed aferezą, w połączeniu z G-CSF podawanym codziennie rano w dawce 10 μg/kg mc. przez 4 dni przed pierwszą dawką badanego leku oraz każdego dnia przed wykonaniem aferezy.⁵

Wyniki u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym

W badaniu AMD3100-3101 (pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym) główne parametry skuteczności obejmowały uzyskanie optymalnej (≥ 5 x 10⁶ komórek/kg) oraz minimalnej (≥ 2 x 10⁶ komórek/kg) liczby komórek CD34+ w ciągu ≤ 4 dni aferezy, wraz z oceną skuteczności wszczepienia.⁶

Wyniki wykazały, że:
– Optymalną liczbę ≥ 5 x 10⁶ komórek CD34+/kg w ciągu ≤ 4 dni aferezy z udanym wszczepieniem uzyskano u 57,3% (86/150) pacjentów w grupie pleryksafor + G-CSF w porównaniu z 18,9% (28/148) w grupie placebo + G-CSF (p<0,001).
– Minimalną liczbę ≥ 2 x 10⁶ komórek CD34+/kg w ciągu ≤ 4 dni aferezy z udanym wszczepieniem uzyskano u 84,0% (126/150) pacjentów w grupie pleryksafor + G-CSF w porównaniu z 43,2% (64/148) w grupie placebo + G-CSF (p<0,001).⁷

Wykazano, że zastosowanie pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF umożliwiało uzyskanie optymalnej liczby komórek CD34+ już podczas pierwszej aferezy u 27,9% pacjentów, w porównaniu z zaledwie 4,2% w grupie placebo + G-CSF. Po 4 dniach aferezy odsetek pacjentów z optymalną liczbą komórek wynosił 65,6% w grupie pleryksafor + G-CSF wobec 24,2% w grupie placebo + G-CSF.⁸

Wyniki u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

W badaniu AMD3100-3102 (pacjenci ze szpiczakiem mnogim) głównym parametrem skuteczności było uzyskanie ≥ 6 x 10⁶ komórek CD34+/kg w ciągu ≤ 2 dni aferezy z udanym wszczepieniem.⁹

Wyniki wykazały, że optymalną liczbę ≥ 6 x 10⁶ komórek CD34+/kg w ciągu ≤ 2 dni aferezy z udanym wszczepieniem uzyskano u 70,3% (104/148) pacjentów w grupie pleryksafor + G-CSF w porównaniu z 34,4% (53/154) w grupie placebo + G-CSF (p<0,001).¹⁰

Analizując dynamikę mobilizacji komórek, już podczas pierwszej aferezy uzyskano optymalną liczbę komórek CD34+ u 54,2% pacjentów w grupie pleryksafor + G-CSF, w porównaniu z 17,3% w grupie placebo + G-CSF. Po 2 dniach aferezy wskaźniki te wzrosły odpowiednio do 77,9% i 35,3%, a po 4 dniach do 86,8% i 55,9%.¹¹

Procedura ratunkowa

Dla pacjentów, u których nie udało się zmobilizować wystarczającej liczby komórek CD34+ w ramach standardowej mobilizacji, przewidziano procedurę ratunkową z zastosowaniem pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF:
– W badaniu AMD3100-3101 (chłoniak nieziarniczy) procedurę ratunkową zastosowano u 62 pacjentów (10 z pierwotnej grupy pleryksafor + G-CSF i 52 z grupy placebo + G-CSF). W tej grupie u 55% (34/62) pacjentów udało się zmobilizować ≥ 2 x 10⁶ komórek CD34+/kg mc. i uzyskać skuteczne wszczepienie.
– W badaniu AMD3100-3102 (szpiczak mnogi) procedurze ratunkowej poddano 7 pacjentów (wszyscy z grupy placebo + G-CSF), uzyskując u 100% (7/7) mobilizację ≥ 2 x 10⁶ komórek CD34+/kg mc. i skuteczne wszczepienie.¹²

W badaniach fazy III u wszystkich pacjentów, niezależnie od grupy (pleryksafor lub placebo), uzyskano podobną medianę czasu do wszczepienia neutrofilów (10-11 dni), przywrócenia funkcji krwiotwórczej (18-20 dni) i przeżycia przeszczepu (do 12 miesięcy).¹³

Badania fazy II

Wyniki uzyskane w dodatkowych badaniach fazy II przy zastosowaniu pleryksaforu w dawce 0,24 mg/kg mc., podawanego albo rano w dniu aferezy, albo wieczorem poprzedniego dnia u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, ziarnicą złośliwą lub szpiczakiem mnogim, potwierdziły skuteczność mobilizacji i wszczepienia komparatywną do obserwowanej w badaniach fazy III.¹⁴

Mobilizacja komórek CD34+ we krwi obwodowej

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniano wielokrotność zwiększenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej w okresie 24 godzin, od dnia przed pierwszą aferezą do momentu tuż przed analizą wyników pierwszej aferezy. W tym okresie pierwszą dawkę pleryksaforu 0,24 mg/kg mc. lub placebo podawano na 10-11 godzin przed aferezą.¹⁵

Wyniki wykazały, że:
– W badaniu AMD3100-3101 (chłoniak nieziarniczy) mediana zwiększenia liczby komórek CD34+ wyniosła 5,0-krotność w grupie pleryksafor + G-CSF wobec 1,4-krotności w grupie placebo + G-CSF.
– W badaniu AMD3100-3102 (szpiczak mnogi) mediana zwiększenia liczby komórek CD34+ wyniosła 4,8-krotność w grupie pleryksafor + G-CSF wobec 1,7-krotności w grupie placebo + G-CSF.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pleryksaforu u dzieci w wieku 0 do 1 roku z mielosupresją spowodowaną chemioterapią nowotworów złośliwych, która wymaga autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.¹⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pleryksaforu u dzieci i młodzieży oceniono w otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu. Do badania zakwalifikowano 45 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) z guzami litymi (w tym nerwiakiem zarodkowym współczulnym, mięsakami, mięsakiem Ewinga) lub chłoniakiem, których losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg mc. w skojarzeniu ze standardową mobilizacją (G-CSF z chemioterapią lub bez) lub do grupy otrzymującej wyłącznie standardową mobilizację.¹⁸

Z badania wykluczono pacjentów z białaczką, pacjentów z utrzymującym się zajęciem szpiku kostnego w wysokim procencie przed mobilizacją oraz pacjentów poddanych wcześniej przeszczepowi komórek macierzystych. Średni wiek pacjentów wynosił 5,3 lata w grupie pleryksaforu i 4,7 lat w grupie kontrolnej, przy czym tylko jeden pacjent poniżej 2. roku życia został przydzielony do grupy leczonej pleryksaforem.¹⁹

Na początku badania zaobserwowano brak równowagi między grupami w zakresie wyjściowej liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej, z niższymi wartościami w grupie pleryksaforu (mediana: 15 komórek/µL) w porównaniu z grupą kontrolną (mediana: 35 komórek/µL).²⁰

Pomimo tej początkowej nierównowagi, pierwotna analiza wykazała, że u 80% pacjentów w grupie pleryksaforu wystąpiło przynajmniej podwojenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej (od rana w dniu poprzedzającym pierwszą planowaną aferezę do rana przed aferezą), w porównaniu z 28,6% pacjentów w grupie kontrolnej (p=0,0019). Mediana wzrostu liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej była 3,2-krotna w grupie pleryksaforu wobec 1,4-krotnej w grupie kontrolnej, co potwierdza skuteczność pleryksaforu w mobilizacji komórek macierzystych również w populacji pediatrycznej.²¹