Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego pirfenidonu oparta na standardowych badaniach farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazała szczególnego zagrożenia dla człowieka¹.

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pirfenidonu stwierdzono zwiększenie masy wątroby u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, psy). Zmianom tym często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Istotne jest, że zmiany te były odwracalne po zakończeniu leczenia².

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Zjawisko to jest związane z pobudzeniem aktywności mikrosomalnych enzymów wątrobowych – efektem, którego nie wykazano u pacjentów otrzymujących pirfenidon. Co istotne, uznaje się, że te zmiany w wątrobie nie mają zastosowania do ludzi³.

Wpływ na układ rozrodczy

U samic szczurów odnotowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy przy stosowaniu dawki 1500 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 37-krotność dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych sugerują, że powstawanie guzów macicy wiąże się prawdopodobnie z długotrwałym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy. Jest to mechanizm endokrynologiczny specyficzny dla szczurów, który nie występuje u ludzi⁴.

Wpływ na płodność i rozwój prenatalny

Badania oceniające toksyczny wpływ na reprodukcję nie wykazały niepożądanego działania pirfenidonu na:

• płodność samców i samic szczurów
• rozwój pourodzeniowy potomstwa szczurów
• nie wykazano działania teratogennego u szczurów (przy dawce 1000 mg/kg masy ciała/dobę)
• nie wykazano działania teratogennego u królików (przy dawce 300 mg/kg masy ciała/dobę)

Istotnym odkryciem jest fakt, że u zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i/lub jego metabolitów przez łożysko, z możliwością ich akumulacji w płynie owodniowym⁵.

Przy stosowaniu dużych dawek (≥450 mg/kg masy ciała/dobę) u szczurów obserwowano przedłużenie cyklu rozrodczego i wysoką częstość występowania nieregularnych cyklów. Przy jeszcze wyższych dawkach (≥1000 mg/kg masy ciała/dobę) dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów⁶.

Przenikanie do mleka

Badania na szczurach w okresie laktacji wykazały, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka, z możliwością ich akumulacji w mleku matki⁷.

Potencjał genotoksyczny

W standardowych badaniach nie stwierdzono dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu. Również w badaniach z ekspozycją na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. Jednakże w badaniach ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano pozytywne wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego⁸.

Fototoksyczność

Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego ani podrażnienia. Co istotne, stosowanie filtra przeciwsłonecznego skutecznie zmniejszało nasilenie zmian skórnych w tych modelach⁹.